PENGOBATAN KANKER DAN KEMOTERAPI
KONSEP-KONSEP POKOK
4. Pengobatan kanker seharusnya tidak dimulai sampai diagnosa membuktikan adanya kanker pada jaringan ( histologi ). Tingkatan kanker secara klinis memberikan perkiraan informasi, dan dalam hubungannya dengan tujuan pengobatan pasien, memberikan petunjuk untuk seleksi pengobatan kanker. Tujuan pengobatan kanker termasuk kesembuhan, waktu hidup yang lebih lama, dan meringankan gejala. Terapi dengan pembedahan dan radiasi memberikan kesempatan yang baik bagi pasien untuk sembuh dari kanker pada suatu jaringan, tetapi metode pegobatan sistemik diperlukan untuk kanker sistemik.
5. Terapi tambahan biasanya merupakan terapi sistemik yang diberikan untuk mengobati setiap mikrometastasis yang masih tertinggal setelah pengobatan penyakit tertentu. Karena terapi tambahan diberikan pada pasien tanpa bukti klinis adanya kanker, khasiat pengobatan tidak menjamin bagi setiap individu pasien, tetapi diperkirakan hanya untuk keseluruhan pasien. Keputusan pengobatan secara umum berdasarkan perkiraan adanya faktor resiko pada setiap individu pasien dan perkiraan resiko kambuhnya kanker pada pasien tersebut. Efektivitas dari terapi tambahan padat diukur secara statistik, dengan penurunan resiko kambuhnya penyakit baik relatif maupun absolut. Sebaliknya, hasil terapi dapat diperkirakan pada setiap individu pasien penyakit metastatik dengan mengartikan kriteria respon secara hati-hati. Kriteria respon adalah ciri-ciri penyakit, biasanya termasuk respon lengkap, respon parsial, penyakit yang menetap, kemajuan, dan manfaat klinis.
6. Sel-sel kanker secara genetik tidak stabil, yang menghasilkan massa tumor dari sel-sel heterogen, dan membuat kanker menjadi suatu “moving target” dari terapi obat. Banyak terdapatnya klon yang berbeda dari sel-sel kanker pada kebanyakan pasien memberikan alasan untuk manggunakan obat-obat kanker dalam kombinasi, dan alasan yang sama untuk kegagalan terapi obat kanker untuk menyembuhkan banyak pasien dengan kanker yang sudah parah.
7. Jumlah dosis yang disepakati untuk terapi obat kanker dengan menunda atau mengurangi dosis, cukup memberikan hasil. Rejimen dosis dan cara pemberian dari beberapa obat antikanker sangat mempengaruhi kemanjuran dan toksisitas obat tersebut. Senyawa penolong, antidotum, atau senyawa pelindung lainnya tersedia untuk beberapa obat-obat kanker, dan dapat digunakan untuk meminimalkan toksisitas obat terhadap sel-sel normal. Memahami patofisiologi dari toksisitas obat kemoterapi dapat menjadi petunjuk untuk pencegahan yang lebih efektif dan pengobatan toksisitas obat tersebut. Modifikasi dosis dari beberapa obat kanker mungkin diperlukan pada pasien dengan fungsi ginjal dan hati yang rusak, untuk mengurangi resiko toksisitas yang berbahaya. Identifikasi bermacam-macam genetik yang mempengaruh aktivitas obat dan metabolismenya mungkin memberikan manfaat bagi perkembangan rejimen terapi obat secara individu dengan efektivitas yang optimal dan toksisitas yang rendah.
8.Sistem kekebalan adalah pertahanan alami tubuh melawan kanker dan sangat berguna untuk mengobati kanker yang ada.
9. Perkembangan senyawa target secara biologis yang memanfaatkan perbedaan antara sel kanker dan sel normal memberikan spesifikasi yang lebih baik terhadap sel kanker dengan sedikit kerusakan pada sel normal. Antibodi monoklonal dalam pengobatan kanker mengenali suatu antigen yang ditunjukkan secara khusus pada sel-sel kanker, dan dapat digunakan sebagai target obat atau radioisotop terhadap antigen yang menunjukkan sel kanker.
10. Perkembangan beberapa kanker payudara dan kanker prostat dinutrisi oleh hormon seksual. Eliminasi efek dari hormon yang menutrisi dapat mengurangi perkembangan kanker.
11. Tumor harus menumbuhkan pembuluh darah yang baru supaya dapat berkembang.
12. Myelosupresi, yang membuat resiko infeksi dan pendarahan, adalah dosis akut yang membatasi toksisitas pada kebanyakan obat-obat kanker. Resiko infeksi pada ppasien neutropenia dihubungkan dengan kedalaman dan durasi neutropenia. Indikator yang dapat diandalkan terhadap infeksi pada pasien neutropenik adalah demam. Demam yang tidak jelas pada pasien neutropenia memerlukan terapi empiris antibiotik yang cepat. Kelompok-faktor perangsang mungkin menurunkan resiko demam neutropenia. Garis-garis besar klinis berdasarkan bukti diagnosa harus digunakan pada sumber pelayanan yang lebih murah seperti hematopoietic growth factors.
13. Kelelahan pada pasien yang terkena kanker bervariasi dan dapat sangat membahayakan kualitas hidup. Penyebab sebenarnya dari kelelahan adalah seperti anemia, harus diperiksa dan dicatat.
14. Komplikasi yang panjang dari terapi kanker, seperti infertilitas, penyakit sekunder, efek terhadap perkembangan fisik dan intelektual, dan kerusakan organ-organ penitng, dapat memberikan pengaruh negatif terhadap kesehatan dan kualitas hidup untuk bertahan dari kanker.
15. Resiko berkembangnya beberapa kanker mungkin berubah sesuai harapan dengan perubahan gaya hidup, diet, menghindari paparan yang diketahui bersifat karsinogen dan oleh intervensi yang lain.
Kanker adalah kelompok penyakit dengan lebih dari 100 perbedaan, ditandai dengan pertumbuhan se yang tidak terkontrol, penyebaran jaringan lokal, dan metastasis yang jauh. Penyakit ini termasuk peringkat kedua penyebab kematian di Amerika setelah penyakit jantung. Lebih dari 1,3 juta kasus kanker didiagnosa tiap tahunnya, dan diperkirakan sekitar 570.280 jiwa di Amerika Serikat mengidap kanker setiap tahunnya. Penilaian timbulnya kanker yang umum dan kanker ganas dijelaskan dalam gambar 124-1. Keempat kanker yang lazim adalah kanker prostat, kanker payudara, kanker paru-paru, dan kanker kolorektal. Kanker yang paling sering menyebabkan kematian di Amerika Serikat adalah kanker paru-paru, yang diperkirakan sekitar 160.000 kematian tiap tahun. Kanker ini dibicarakan lebih terperinci pada bab selanjutnya.
Aturan-aturan ahli kesehatan dalam menangani pasien penyakit kanker dapat berbeda-beda. Pengetahuan yang tepat tentang farmakologi dan farmakokinetika obat antineoplastik sangat diperlukan untuk mencegah dan menangani banyak obat yang dapat menginduksi terjadinya toksisitas. Dukungan penanganan masalah seperti faktor nutrisi, penanganan nyeri, infeksi, nausea dan vomiting memerlukan aplikasi dari prinsip farmakologi dan klinis. Ketentuan informasi obat pada ahli kesehatan lain dan pasien, juga keluarga pasien merupakan aturan penting lainnya. Ahli kesehatan yang berpengalaman memiliki kemampuan untuk menyelesaikan aturan ini dan memberikan kontribusi yang berharga pada perawatan kesehatan pasien dalam hal oncology.
Bab ini menjelaskan konsep dasar dari karsinogenesis, pertumbuhan tumor, dan pengobatan kanker, memberikan informasi umum tentang farmakologi dan penggunaan klinis senyawa-senyawa antineoplastik, dan menunjukkan suatu gambaran dukungan penanganan masalah dalam oncology pasien.
ETIOLOGI KANKER
KARSINOGENESIS
Mekanisme terjadinya kanker tidak dipahami secara lengkap. Kanker atau neoplasma, diperkirakan berkembang dari suatu sel dimana mekanisme normal untuk mengendalikan pertunbuhan dan proliferasi mengalami perubahan. Bukti yang mendukung konsep terjadinya karsinogenesis merupakan proses bertahap yang diatur secara genetik (Gambar 124-2). Tahap pertama dari proses ini disebut inisiasi, yang memerlukan pemaparan sel normal oleh senyawa yang bersifat karsinogen. Karsinogen ini menyebabkan kerusakan genetik yang jika tidak diperbaiki, akan menghasilkan mutasi sel yang irreversibel. Mutasi sel ini memiliki perubaha respon terhadap lingkungan dan keuntungan perkembanga yang selektif, memberikan potensi untuk berkembang menjadi klon populasi dari sel-se neoplastik. Selama tahap kedua, yang dikenal dengan promosi, karsinogen atau faktor lain yang merubah lingkungan membantu pertumbuhan populasi sel mutasi melebihi sel normal. Perbedaan utama antara tahap promosi dan inisiasi adalah bahwa tahap promosi merupakan proses yang reversibel. Pada kenyataanya, karena bersifat reversibel, tahap promosi mungkin menjadi target cara-cara kemopreventif pada waktu yang akan datang, termasuk perubahan gaya hidup dan diet. Pada beberapa point, meskipun begitu, sel-sel yang bermutasi akan menjadi ganas (konversi atau transformasi). Tergantung dari jenis kanker, 5-20 tahun mungkin dilalui antara fase karsinogenik dan perkembangan kanker yang terdeteksi secara klinis. Tahap akhir pertumbuhan neoplasma, disebut progresi, memerlukan perubaan genetik lebih lanjut untuk meningkatkan proliferasi sel. Elemen penting tahap ini termasuk penyebaran tumor ke dalam jaringan lokal dan perkembangan metastase.
Zat-zat yang bersifat karsinogen atau inisiator termasuk senyawa kimia, fisika, dan biologi. Paparan senyawa kima mungkn terjadi akibat pekerjaan dan lingkungan seiring dega kebiasaan gaya hidup. Hubungan antara senyawa Anilin dan kanker kandung kemih adaah salah satu contoh. Benzen diketahui penyebab beberapa leukemia. Beberapa obat dan hormon yang digunakan untuk tujuan terapetik juga digolongkan sebagai senyawa karsinogen (Tabel 124-1). Senyawa fisika yang bertindak sebagai karsinogen termasuk radiasi ionisasi dan sinar UV Jenis radiasi ini menginduksi mutasi denga membentu radikal bebas yang merusak DNA dan komponen seluler yang lain. Virus adalah zat biologis yag berhubunga dengan kanker tertentu. Virus Epstein-Barr dipercaya merupakan zat inisiator pada penyakit African Burrkit’s lymphoma. Demikian juga infeksi virus Hepatitis B diketahui sebagai penyebab utama dari kanker sel hati.Dari semua karsinogen yang terlah disebutkan, begitu pula dengan usia, jenis kelamin, diet, faktor tumbuh, dan iritasi kronik adalah beberapa faktor yang dinilai mempengaruhi karsinogenesis.
DASAR GENETIK KANKER
Kanker teah dijelaskan sebagai “ penyakit gen yang berkembang dari kerusakan genetik dengan bermacam-macam bentuk dan menyebabkan penyimpangan baik dari bentuk, maupun fungsi biokimia gen.” Pada tahun-tahun sekarang ini, ada suatu kemajuan dalam pemahaman perubahan genetik yang menyebabkan perkembangan kanker, secara luas, karena kemajuan teknik riset dan adanya informasi terbaru sebagai bagian dari proyek genom manusia. Ada dua kelas besar dari perkembangan gen dalam karsinogenesis : oncogene dan tumor-suppressor gene. Gambar 124-3 menggambarkan efek oncogene dan tumor-suppressor gene pada fungsi sel normal. Oncogene berkembang dari gen normal, disebut protooncogene, dan mungkin memiliki peranan penting pada semua fase karsinogenesis. Protooncogene terdapat dalam semua sel dan merupakan regulator penting dari fungsi sel normal, termasuk siklus sel. Perubahan genetik dari protooncogene melalui mutasi, penyusunan ulang kromosom, atau pengerasan sel yang mengaktivasi oncogene. Perubahan genetik ini mungkin disebabkan oleh senyawa karsinogenik seperti : radiasi, kimia, dan virus (mutasi somatik), atau bakteriofage (mutasi bakteri). Satu kali aktivasi, oncogene menghasilkan jumlah yang berlebihan dari produk gen normal atau produk gen abnormal. Hasilnya adalah gangguan regulasi pertumbuhan sel normal dan proliferasi, yang memberikan keuntungan yang nyata bagi pertumbuhan sel dan meningkatkan kemungkinan transformasi neoplastik. Sebagai contoh adalah keluarga jamur dari oncogene. Produk gen normal dari aktivitas jamur sebagai sinyal proliferasi sel. Sebagai oncogene, produk gen terdapat secara berlebihan atau menigkat, sebagai hasil sdari proliferasi sel yang berlebihan. Tabel 124-2 memberikan contoh oncogene lain dan klasifikasinya berdasarkan mekanisme.
Sebaliknya, tumor-suppressor gene mengatur dan menghambat pertumbuhan sel abnormal dan proliferasi sel yang tidak tepat. Hilangnya gen atau mutasi yang dihasilkan karena pertumbuhan sel melebihi normal yang tidak dapat dikendalikan (lihat gambar 124-3). Dua contoh yang umum dari tumor-suppressor gene yaitu gen retinoblastoma dan gen p53. Mutasi p53 adalah salah satu perubahan genetik yang paling sering berkaitan dengan kanker, dan diperkirakan terjadi pada pertengahan penyakit. Produk gen normal dari p53 bertanggung jawab pada regulasi negatif dari siklus sel, membiarkan siklus terhenti untuk perbaikan, koreksi, dan respon terhadap sinyal eksternal lain. Inaktivasi p53 menghilangkan hal tersebut, menyebabkan mutasi terjadi. Mutasi p53 telah dihubungkan pada berbagai macam penyakit, termasuk tumor otak (astrocytoma), kanker payudara, kanker kolon, kanker paru-paru, kanker serviks, dan kanker anus, juga osteosarkoma. Fungsi penting yang lain dari p53 yaitu memodulasi efek obat sitotoksik. Kehilangan p53 berhubungan denga resistensi obat antineoplastik.
Kelompok gen lain yang penting dalam karsinogenesis yaitu, DNA repair gene. Fungsi normal dari gen ini adalah memperbaiki DNA yang rusak akibat faktor lingkungan, atau kesalahan pada DNA yang terjadi selama proses replikasi. Jika tidak dikoreksi, kekeliruan ini dapat menghasilkan mutasi yang mengaktivasi oncogene atau inaktivasi tumor-suppressor gene. Seperti kebanyakan mutasi yang terjadi pada genom, resiko transformasi penyakit meningkat. DNA repair gene dikelompokkan sebagai tumor-suppressor gene, karena kehilangan fungsi gen ini menyebabkan peningkatan resiko karsinogenesis. Defisiensi DNA repir gene ditemukan dalam kanker kolon turunan (hereditary nonpolyposis colon cancer) dan sindrom kanker payudara.
Oncogene dan tumor suppressor gene memberikan rangsangan dan hambatan sinyal yang akhirnya mengatur siklus sel. Sinyal ini berkumpul pada sistem molekular di dalam nukleus yang dikenal sebagai cell cycle clock (Lihat gambar 124-3). Fungsi dari cell cycle clock pada jaringan normal adalah menggabungkan masukan sinyal dan menentukan apakah siklus sel harus diproses. Sel ini tersusun dari rangkaian interaksi protein, yang paling penting adalah cyclin dan cyclindependent kinase (CDKs). Cyclin (terutama cyclin D1) dan CDKs meningkatkan jumlah pemasukan sinyal ke dalam siklus sel dan terdapat berlebihan pada beberapa kanker, termasuk kanker payudara. CDKs inhibitor telah diidentifikasi sebagai negatif regulator yang penting pada siklus sel.
Ketika mekanisme regulasi normal dari pertumbuhan sel gagal, back up defense system mungkin diaktivasi. Pertahanan-pertahanan sekunder termasuk apoptosis (kematian sel yang telah diprogram atau bunuh diri) dan cellular senescence (penuaan). Apoptosis adalah mekanisme normal dari kematian sel yang diperlukan untuk homeostasis jaringan. Proses ini diregulasi oleh oncogene dan tumor-suppressor gene dan juga mekanisme kematian sel setelah terpapar senyawa-senyawa sitotoksik. Jumlah yang berlebihan dari oncogene bertanggung jawag terhadap apoptosis mungkin menyebabkan kematian sel, yang berpotensi meningkatkan keparahan penyakit. bcl-2 oncogene adalah salah satu contoh. Abnormalitas kromosom yang paling sering ditemukan pada penyakit lymphoma adalah translokasi t ( 14:18 ). Bcl-2 protooncogene secara normal terdapat pada kromosom 18. Translokasi dari protooncogene ke kromosom 14 yang dekat dengan rantai besar gen immunoglobulin menyebabkan kelebihan bcl-2, dimana menurunkan apoptosis dan memberikan keuntungan sel untuk bertahan hidup. Studi menunjukkan bahwa p53 juga merupakan regulator apoptosis. Kehilangan p53 merusak jalur normal apoptosis, memberikan keuntungan sel bertahan hidup. Bukti baru juga mengungkapkan aturan yang penting pada apoptosis sebagai mekanisme dari resistensi bawaan terhadap kemoterapi.
Cellular senescence adalah mekanisme pertahanan penting lainnya. Studi laboratorium menunjukkan bahwa sekali populasi melakukan penggandaan sejumlah sel, pertumbuhan berhenti dan sel mati. Hal ini dikenal sebagai cellular senescence, suatu proses yang diregulasi oleh telomer. Telomer adalah segmen DNA atau bagian yang terletak pada ujung kromosom. Telomer bertanggung jawab melindungi ujung DNA dari kerusakan. Dengan replikasi masing-masing, rantai sel telomer diperpendek. Setelah telomer diperpendek menjadi rantai yang lebih pendek, cellular senescence dipercepat. Dalam hal ini, telomer menghitung dan membatasi jumlah penggandaan sel. Dalam sel-sel kanker fungsi dari telomer dihambat oleh banyaknya enzim yang dikenal dengan telomerase. Telomerase menggantikan tempat telomer yang hilang pada saat pembelahan sel, dengan demikian menghindari cellular senescence dan jumlah penggandaan sel yang tidak terbatas. Telomerase merupakan target bagi pengembangan obat antineoplastik.
Sebagai informasi yang berkenaan dengan aturan dari akumulasi oncogene dan tumor suppressor gene, ini menjadi bukti bahwa mutasi tunggal kemungkinan tidak menyebabkan kanker. Ilmuwan menyatakan bahwa kombinasi mutasi diperlukan untuk karsinogenesis dan bahwa tiap-tiap mutasi diturunkan oleh sel-sel generasi selanjutnya (Gambar 124-4). Dengan demikian, beberapa mutasi genetik yang terdeteksi mungkin terdapat dalam tumor yang telah diperiksa. Mutasi dini ditemukan di dalam lesi pramalignan dan dalam tumor, Sebaliknya mutasi lebih lanjut hanya ditemukan pada tumor yang diperiksa. Teori rangkaian mutasi genetik ini yang dihasilkan dalam kanker telah ditunjukkan pada kanker kolon dan tumor otak. Pada kanker kolon, awal mula mutasi genetik dipercaya terjadi karena hilangnya adenomatous polyposis coli gene, dimana menghasilkan susunan polip kecil yang tidak berbahaya. Mutasi oncogenik dari ras gene seringkali ke langkah berikutnya, menyebabkan pembesaran polip. Kehilangan fungsi enzim yang memperbaiki kesalahan DNA mungkin terjadi pada banyak hal dalam tahap progresi dari transformasi malignant. Hilangnya gen p53 dan gen yang lain dipercaya menjadi gen yang dihapus pada kanker kolorektal,transformasi yang lengkap menjadi lesi yang berbahaya. Kelihangan p53 diperkirakan menjadi keadaan yang terlambat dalam perkembangan dan progresi penyakit.
Identifikasi gen dan protein lain yang menyebabkan karsinogenesis merupakan beberapa implikasi klinis yang penting. Pada masa yang akan datang, mereka mungkin digunakan dalam pemeriksaan kanker untuk mengidentifikasi individu yang beresiko tinggi menderita kanker, dan pengobatan kanker untuk membuat senyawa antikanker dan gen terapi yang baru. Normalitas genetik yang spesifik secara umum berhubungan dengan beberapa tipe kanker yang memberikan bantuan terhadap normalitas tersebut dalam diagnosa kanker. Jika ada gen ini (misalnya gene expression profile), dapat dipercaya untuk memprediksi studi klinis kanker atau respon terapi kanker tertentu, kemudian analisis genetik mungkin juga menjadi prognosis yang penting dan alat untuk menetapkan pengobatan.
PRINSIP PERKEMBANGAN TUMOR
Studi perkembangan tumor menjadikan landasan bagi banyak prinsip dasar dari kemoterapi kanker modern. Perkembangan pada kebanyakan tumor digambarkan oleh kurva pertumbuhan tumor Gompertzian (Gambar 124-5). Gompertz adalah seorang penaksir asuransi dari Jerman yang menggambarkan hubungan antara usia dengan kematian. Model matematika ini juga memperkirakan proliferasi sel tumor. Pada tahap awal, pertumbuhan tumor adalah eksponensial, yang berarti bahwa tumor memerlukan waktu yang konstan untuk menggandakan diri menjadi 2 kali lipat. Selama masa awal ini sebagian besar sel tumor membelah secara aktif. Populasi sel ini disebut fraksi tumbuh. Waktu pembelahan, atau waktu yang diperlukan tumor untuk menggandakan jumlahnya sangat singkat. Karena kebanyakan obat-obat antikanker memiliki efek yang besar terhadap pembelahan sel yang cepat, tumor sangat sensitif terhadap efek dari kemoterapi ketika tumor tersebut masih kecil dan fraksi tumbuh masih tinggi. Meskipun begitu, tumor yang telah tumbuh, waktu pembelahan diri lambat. Fraksi tumbuh menurun, kemungkinan karena perkembangan tumor dipengaruhi oleh darah dan suplai makanan atau ketidakmampuan darah dan nutrisi berdifusi melalui massa tumor. Ada perbedaan yang besar dalam mengukur waktu pembelahan pada kanker yang berbeda. Waktu pembelahan diri dari kebanyakan tumor padat sekitar 2-3 bulan. Meskipun begitu, beberapa tumor memiliki waktu pembelahan hanya beberapa hari (misalnya lymphoma ganas) dan lainnya malah memiliki waktu pembelahan yang lebih lama (misalnya beberapa tumor kelenjar saliva).
Gambar 124-5 juga menunjukkan dampak dari tumor yang menyusahkan. Diperlukan sekitar 109 sel kanker ( berat 1 gram, diameter 1 cm) dari tumor agar dapat dideteksi secara klinis dengan palpation dan radiografi. Tumor seperti itu telah mengalami 30 kali pembelahan dari jumlah sel. Tumor tersebut hanya memerlukan tambahan 10 kali pembelahan dari berat 1 gram untuk mencapai berat 1 kg. Tumor yang memiliki 1012 sel kanker (berat 1 kg) dianggap mematikan. Dengan demikian, kebanyakan tumor tidak terdeteksi secara klinis pada pertengahan masa hidupnya. Tumor yang menyusahkan juga berdampak pada respon kemoterapi. Hipotesis pembunuhan sel menyatakan bahwa persentase tertentu dari sel kanker (bukan jumlah secara keseluruhan0 akan mati dengan pemberian masing-masing kemoterapi. Sebagai contoh, jika tumor mengandung 1000 sel kanker dan regimen kemoterapi membunuh 90% dari sel, maka 10% atau 100 sel kanker masih tersisa. Pemberian kemoterapi yang kedua membunuh sekitar 90% sel yang tersisa, dan kembali menyisakan 10% atau 10 sel kanker. Berdasarkan hipotesa ini tumor tidak akan pernah mencapai angka nol. Tumor yang mengandung kurang dari 104 sel kanker dipercaya dapat dieliminasi oleh faktor tubuh inang, termasuk mekanisme immunologi, dan faktor ini harus ditempatkan untuk kemungkinan penyembuhan. Keterbatasan teori ini adalah bahwa teori ini mengasumsikan semua kanker memiliki respon yang sama dan bahwa resistensi obat, serta metastasis tidak terjadi.
INVASI DAN METASTASIS
Metastasis adalah sel-sel neoplasma yang menyebar dari tempat tumor primer ke daerah yang lebih luas. Meskipun ada kemajuan teknik diagnosa dan pemeriksaan terhadap kanker, banyak pasien memiliki penyakit metastasis yang terdeteksi pada saat diagnosa. Sekali penyebaran metastasis dapat dibuktikan secara klinis, kanker jarang dapat disembuhkan. Diagnosa terbaru pasien kanker mungkin juga memiliki mikrometastasis kanker. Meskipun tidak terdeteksi secara klinis, kelompok kecil dari sel penyakit ini pasti ada, karena banyak pasien kemudian sakit kembali pada daerah lain meskipun tumor primer telah diangkat. Beberapa pasien dengan penyakit mikrometastasis mungkin dapat disembuhkan dengan kemoterapi sistemik.
Dua jalur utama metastasis adalah melalui saluran darah dan limfe. Yang lain, cara yang lebih jarang pada penyebaran penyakit adalah diseminasi melalui ciran serebrospinal dan penyebaran transabdominal di dalam rongga perut. Tumor secara konstan melepaskan sel-sel neoplasma ke dalam sirkulasi sistemik atau di sekitar limfe. Proses ini mungkin dimulai pada awal pertumbuhan tumor dan sering meingkat bersamaan dengan waktu. Waktu terjadinya metastasis sangat tergantung pada biologis tumor. Kanker payudara, sebagai contoh, melakukan metastasis pada waktu yang sangat cepat. Tidak semua pelepasan sel kanker atau pembenihan menghasilkan lesi metastatik. Sel ini pertama sekali harus menemukan habitat yang cocok atau lingkungan yang sesuai untuk pertumbuhan. Proses ini digambarkan dalam berbagai pola metastase yang merupakan karakteristik dari tiap jenis kanker. Suatu contoh adalah kanker prostat, dimana metastase biasa terjadi pada tulang, tapi jarang ke otak.
Proses invasi dan metastasis meliputi langkah-langkah yang esensial (Gambar 124-6). Setelah transformasi neoplasma, sel penyakit dan sekret dari jaringan di sekitarnya yang mendorong pembentukan pembuluh darah baru untuk memberikan oksigen dan nutrisi. Proses ini dikenal sebagai angiogenesis atau neovascularization. Sel-sel tumor kemudian harus terepas dari massa primer dan menyerbu pembuluh darah dan limfe di sekitarnya. Sel-sel tumor atau sel-agregat terlepas dan emboli menuju pembuluh tersebut, tetapi kebanyakan tidak bisa bertahan pada sirkulasi. Sel-sel yang menyebar kemudian harus melekt pada endotelium pembuluh darah. Sel-sel mungkin berkembang biak di dalam lumen pembuluh, tetapi kebanyakan menembus ke dalam jaringan di sekitarnya. Mikrolingkungan lokal mungkin memberikan faktor tumbuh yang dapat bertindak sebagai penyaring energi untuk berkembang biak dari metastase. Pada setiap langkah, sel metastase potensial harus bertarung dengan sistem kekebalan inang. Terakhir, metastase harus kembali memulai angiogenesis untuk memastikan perkmbangan dan proliferasi. Karena angiogenesis telah dikenal sebagai elemen penting dalam pertumbuhan tumor primer sama seperti metastase, ini menjadi target pengembangan obt-obat antikanker yang baru.
PATOLOGI KANKER
KARAKTERISTIK TUMOR
Tumor mungkin jinak atau ganas. Tumor jinak adalah pertumbuhan nonkanker yang biasanya kecil, bersifat lokal dan lambat. Sel-sel dari tumor jinak mirip dengan sel-sel darimana mereka berkembang. Massa ini jarang bermetastasis, dan satu kali pemusnahan, tumor tersebut jarang sekali kambuh. Sebaliknya, tumor ganas menyerbu dan menghancurkan jaringan di sekelilingnya. Sel-sel dari tumor ganas secara genetik tidak stabil, dan hilangnya bentuk sel normal menghasilkan sel-sel yang tidak sama dengan jaringannya atau asal mula sel tersebut. Sel ini kehilangan kemampuan untuk melakukan fungsinya yang biasa. Kehilangan struktur dan fungsi ini didefinisikan sebagai anaplasia. Kebalikan dari tumor jinak, tumor ganas cenderung bermetastasis dan sebagai akibatnya kekambuhan umum terjadi setelah pengangkatan atau pemusnahan tumor primer.
ASAL MULA TUMOR
Tumor mungkin timbul pada salah satu dari empat jenis jaringan dasar : jaringan epitel, jaringan penyambung (misalnya pada otot, tulang dan kartilago), jaringan limfoid dan jaringan saraf. Mekipun beberapa sel ganas tidak sama dengan sel-sel induknya, sel yang terlibat biasanya cukup mengganggu sifat induk mereka untuk mengidentifikasi asal sel tersebut. Tumor jinak dinamakan dengan menambahkan akhiran –oma untuk nama dari jenis sel. Karena itu, adenoma merupakan pertumbuhan jinak yang berasal dari kelenjar atau pertumbuhan yang menunjukkan pola susunan kelenjar. Tabel 124-3 menuliskan tatanama tumor yang umum berdasarkan jenis jaringan
Beberapa kanker terbentuk lebih dahulu dengan perubahan sel yang abnormal, tetapi tidak ganas. Koreksi dari perubahan dini seharusnya dapat mencegah terjadinya kanker. Lesi prakanker mungkin digambarkan terdiri dari sel hiperplastik atau sel displastik. Hiperplasia adalah suatu peningkatan jumlah sel-sel di dalam jaringan atau organ tertentu, dimana menghasilkan peningkatan ukuran dari organ. Hal itu seharusnya tidak membingungkan dengan hipertropi, yang mana meningkatkan ukuran masing-masing sel. Hiperplasia terjadi dalam respon terhadap stimulus dan kembali ketika rangsangan tersebut dipindahkan. Displasia didefinisikan sebagai perubahan abnormal pada ukuran, bentuk, dan organisasi sel-sel atau jaringan. Hiperplasia dan displasia mungkin muncul lebih dahulu dari kanker, yaitu beberapa bulan atau tahun.
Sel-sel ganas dibagi ke dalam sumber epitelium atau tipe jaringan lain. Karsinoma adalah pertumbuhan ganas yang timbul dari sel-sel epitelium. Pertumbuhan ganas dari otot ata jaringan penyambung disebut sarkoma. Untuk itu adenokarsinoma adalah tumor ganas yang muncul dari jaringan glandular. Istilah lain yang sering digunakan dalam deskripsi dari penyakit ganas adalah carcinoma in situ. Dalam hal ini, kanker terbatas pada asal sel epiteium, yang belum menyerang membran dasar. Carcinoma in situ adalah suatu tingkat prainvasi dari penyakit, dan kebanyakan tumor berkembang melebihi tahap ini pada saat diagnosa. Sama seperti semua sistem klasifikasi, ada pengecualian terhadap aturan ini. Penyakit yang berasal dari peredaran darah, seperti leukemia dam limfoma, digolongkan secara terpisah. Leukemia dan limfoma dibicarakan pada bab selanjutnya.
DIAGNOSIS DAN STADIUM
PEMERIKSAAN
Karena kanker adalah penyakit yang paling dapat disembuhkan melalui pembedahan atau radiasi sebelum bermetastasis, deteksi lebih dini dan pengobatan memiliki keuntungan yang benar-benar nyata. Sebagai tambahan, tumor yang kecil lebih responsif terhadap kemoterapi, seperti yang pernah dibicarakan sebelumnya. Diagnosa lebih dini sangat sulit untuk beberapa kanker sebab kanker tersebut tidak memberikan tanda-tanda klinis atau gejala-gejala sampai mereka menjadi besar atau bermetastasis. Program pemeriksaan kanker disusun untuk mendeteksi sel-sel kanker dalam manusia yang belum berkembang gejala-gejalanya. Kekurang-efektifan dari metode pemeriksaan beberapa kanker dan sulitnya masuk ke beberapa tempat anatomi menyebabkan proses yang menyulitkan. Edukasi kepada masyarakat tentang tanda-tanda penyakit lebih dini sangatlah penting untuk memudahkan deteksi lebih awal. Bagi beberapa kanker, prosedur pemeriksaan yang efektif telah dibuat. Uji noda Papanicolaou (Pap), sebagai contoh, merupakan alat yang efektif untuk mendeteksi kanker serviks pada tingkat yang lebih awal. Pemeriksaan sendiri terhadap payudara pada wanita dan testikel pada pria mungkin bisa mendiagnosa lebih dini kanker pada organ tersebut. The American Cancer Society telah menyebutkan garis-garis besar untuk uji pemeriksaan rutin.
DIAGNOSIS
Adanya tanda-tanda dan gejala-gejala kanker berbeda-beda secara luas dan tergantung pada jenis kanker. Ditunjukkan pada orang dewasa mungkin termasuk tujuh tanda-tanda klinis kanker manapun (Tabel 124-5), seperti nyeri atau hilangnya nafsu makan. Tanda-tanda klinis kanker pada anak-anak berbeda, dan gambaran jenis kanker lebih sering pada populasi pasien (Tabel 124-6). Meskipun dengan peningkatan kesadaran masyarakat, rasa takut terhadap diagnosa kanker dapat menghalangi proses diagnosa. Diagnosa yang pasti terhadap kanker mengandalkan usaha memperoleh sampel jaringan atau sel-sel yang diduga berbahaya dan penilaian patologi pada sampel tersebut. Sampel ini dapat diperoleh dengan beberapa metode, termasuk biopsi, pengelupasan sitologi atau penggunaan jarum yang halus. Diagnosa jaringan sangat diperlukan, karena banyak tumor jinak dapat menjadi kanker. Pengobatan tertentu jangan dimulai tanpa diagnosa patologi.
STADIUM
Sebagai tambahan ada diagnosa jaringan, tumor harus ditetapkan stadiumnya untuk menentukan tingkat penyakit sebelum memulai pengobatan apapun. Proses ini diatur oleh pengetahuan biologi dari tumor dan dengan tanda-tanda dan gejala-gejala yang diperoleh dari pemeriksaan historis dan fisik. Stadium memberikan informasi pada ramalan dan seleksi pengobatan. Setelah pengobatan dilaksanakan, penentuan stadium selalu diulang untuk mengevaluasi keefektivan pengobatan. Kriteria stadium yang seragam adalah sengat penting dalam riset klinis yang dimaksudkan untuk evaluasi rgimen pengobatan kanker. Penentuan stadium merupakan sesuatu yang berharga dalam mempelajari lebih jauh tentang biologi tumor dari jenis yang berbeda. Penentuan stadium meliputi sinar x, computed tomography scans, magnetic resonance imaging, ultrasounds, bone-marrow biopsy, bone scans, lumbar puncture, dan sejumlah tes laboratorium , termasuk penandaan tumor yang tepat. Beberapa kanker menghasilkan antigen atau zat lain yang merupakan ciri khas kanker tersebut. Ini juga disebut penandaan tumor yang tidak spesifik dan mungkin terus meningkat pada banyak jenis kanker yang berbeda, atau pada pasien dengan penyakit yang tidak ganas. Sebagai hasilnya, penandaan tumor secara umum lebih berguna untuk mengawasi respon dan mendeteksi kambuhnya panyakit daripada sebagai alat diagnosa. Sebagai contoh adalah pengukuran human chorionoc gonadotropin dan alpha fetoprotein pada pasien dengan kanker testikular, atau prostate-specific antigen dalam kanker prostat.
Sistem penentuan stadium yang paling sering digunakan untuk tumor padat adalah klasifikasi TNM, dimana T = tumor, N = Node, dan M= metastase, batas numerik yang disusun untuk setiap huruf menunjukkan ukuran atau keparahan penyakit. Penyusunan tingkat tumor menjelaskan ukuran dari massa primer dan range dari T1-T4. Carcinoma in situ dituliskan Tis. Node adalah menggambarkan tingkat keparahan dan kualitas dari node tersebut (N0-N3). Metastase secara luas adalah jumlah yang bergantung pada ada atau tidak (M0 atau M1). Untuk menyederhanakan proses penentuan stadium, kebanyakan kanker dikelompokkan berdasarkan tingkat keparahan penyakit dengan sistem numerik meliputi stadium I-IV. Stadium I biasanya menunjukkkan tumor lokal, stadium II dan III menunjukkan lokal dan perluasan derah penyakit, dan stadium IV menunjukkan metastasis yang telah menyebar. Rating yang disusun TNM menerjemahkan ke dalam klasifikasi stadium yang khusus. Sebagai contoh, T3N1M0 menggambarkan massa primer yang sedang sampai besar, meliputi daerah limfa dan tidak terjadi penyebaran metastase, dan pada kebanyakan kanker merupakan stadium III. Kriteria untuk menggolongkan besarnya penyakit merupakan hal yang spesifik untuk masing-masing jenis kanker yang berbeda. Bagi beberapa tumor, pilihan sistem alfabet (stadium A, B, C dan D) digunakan dalam praktek klinik. Tabel 124-7 memberikan suatu contoh dari sistem penentuan stadium untuk kanker kolorektal.
PENGOBATAN : Cara-cara Pengobatan Kanker
Empat cara yang utama digunakan dalam pendekatan pengobatan kanker : pembedahan, radiasi, kemoterapi dan terapi biologi. Pembedahan adalah cara yang paling lama, dimana memainkan peranan besar dalam diagnosa dan pengobatan kanker. Pembedahan merupakan pilihan terakhir untuk kebanyakan tumor padat yang didiagnosa pada stadium awal. Terapi radiasi adalah yang pertama digunakan untuk pengobatan kanker pada akhir tahun1800-an, dan merupakan cara yang utama dalam manajemen kanker, meskipun sangat efektif untuk mengobati berbagai jenis kanker, pembedahan dan radiasi merupakan pengobatan secara lokal. Cara ini sepertinya menghasilkan kesembuhan pasien dengan penyakit lokal. Tapi karena kebanyakan pasien kanker memiliki penyakit metastatik saat diagnosa, terapi lokal sering gagal untuk mengeliminasi kanker secara lengkap. Sebagai tambahan, penyakit sistemik seperti leukemia tidak dapat diobati secara lokal. Kemoterapi (termasuk terapi hormon) mencapai sirkulasi sistemik dan secara teoritis dapat mengobati tumor primer dan setiap penyakit metastase. Terapi biologi sekarang ini dipertimbangkan dalam pengertian yang lebih luas dari terapi langsung secara biologis. Immunoterapi, bentuk terapi biologis dini yang penting, biasanya meliputi stimulasi sistem kekebalan tubuh pasien untuk melawan kanker. Senyawa-senyawa yang digunakan dalam immuno terapi biasanya secara alami adalah sitokin, yang diproduksi dengan teknologi rekombinan DNA. Contoh-contoh senyawa yang digunakan dalam immunoterapi termasuk interferon (IFNr) dan interleukin (ILs). Terapi langsung secara biologis termasuk antibodi monoklonal, terapi lain yang menjadi target adalah tyrosine kinase inhibitor atau proteosome inhibitor dan vaksin tumor.
Banyak kanker kelihatannya dieliminasi dengan pembedahan atau radiasi. Meskipun begitu, insiden yang tinggi dari kambuhnya penyakit termasuk bahwa tumor primer memulai metastasis sebelum diangkat. Metastasis dini terlalu kecil untuk terdeteksi dengan uji diagnosa yang sesuai saat ini, dan dikenal sebagai mikrometastase. Terapi tambahan diartikan sebagai senyawa sistemik yang digunakan untuk membasmi mikrometastase setelah penggunaan pengobatan secara lokal seperti pembedahan atau radiasi ataupun keduanya. Tujuan dari terapi sistemik diberikan dalam hal ini adalah untuk mengurangi tingkat kambuhnya penyakt dan memperpanjang masa hidup. Jadi, terapi tambahan diberikan pada pasien yang berpotensi sembuh dari penyakit yang tidak terdeteksi secara klinis setelah pembedahan atau radiasi. Karena terapi tambahan diberikan pada waktu kanker tidak terdeteksi, efektivitasnya tidak dapat diukur dengan menilai respon, tapi dievaluasi dengan tingkat kambuhnya penyakit dan ketahanan hidup. Nilai dari terapi tambahan sangat baik diberikan pada kanker kolorektal dan kanker payudara. Kemoterapi mungkin juga diberikan dalam tambahan yang baru atau sebelum pembedahan. Tujuan ini adalah untuk membuat cara-cara pengobatan lainnya lebih efektif dengan mengurangi gejala tumor dan untuk membasmi mikrometastase. Sebagai contoh, pada kanker kepala dan leher, kemoterapi tambahan digunakan dalam percobaan untuk mengecilkan tumor dan membuatnya lebih memudahkan operasi selanjutnya, dan kemungkinan menyelamatkan organ-organ penting, seperti larynx.
Manajemen dari kebanyakan jenis kanker meliputi penggunaan kombinasi terapi. Kanker payudara stadium awal adalah satu contoh yang baik dari penggunaan kombinasi pengobatan.Tumor primer diangkat selama operasi, dan terapi radiasi diberikan untuk menyisakan payudara (setelah lumpectomy) atau pada axila (jika terdapat penandaan limfe). Kemoterapi tambahan atau terapi hormon kemudian diberikan untuk membasmi mikrometastase.
KONSEP-KONSEP POKOK
- Karsinogenesis adalah suatu proses yang bertahap, termasuk inisiasi, promosi, konversi dan progresi. Perkembangan sel-sel normal dan sel-sel kanker dikendalikan secara seimbang atau tidak seimbang oleh oncogene, protooncogene, dan hasil-hasil protein gen penekan tumor. Penggandaan mutasi genetik diperlukan untuk mengubah sel normal menjadi sel kanker. Apoptosis dan seluler senescence (menua) adalah mekanisme yang normal dari kematian sel.
- pola pertumbuhan tumor dapat dijelaskan secara matematika dengan kurva pertumbuhan Gompertzian. Banyak orang pada masa hidupnya mengidap kanker tanpa diketahui secara klinis.Kurva pertumbuhan menggambarkan konsep eksponensial pertumbuhan tumor, fraksi pertumbuhan, tingkat keparahan tumor, dan waktu pembelahan.
4. Pengobatan kanker seharusnya tidak dimulai sampai diagnosa membuktikan adanya kanker pada jaringan ( histologi ). Tingkatan kanker secara klinis memberikan perkiraan informasi, dan dalam hubungannya dengan tujuan pengobatan pasien, memberikan petunjuk untuk seleksi pengobatan kanker. Tujuan pengobatan kanker termasuk kesembuhan, waktu hidup yang lebih lama, dan meringankan gejala. Terapi dengan pembedahan dan radiasi memberikan kesempatan yang baik bagi pasien untuk sembuh dari kanker pada suatu jaringan, tetapi metode pegobatan sistemik diperlukan untuk kanker sistemik.
5. Terapi tambahan biasanya merupakan terapi sistemik yang diberikan untuk mengobati setiap mikrometastasis yang masih tertinggal setelah pengobatan penyakit tertentu. Karena terapi tambahan diberikan pada pasien tanpa bukti klinis adanya kanker, khasiat pengobatan tidak menjamin bagi setiap individu pasien, tetapi diperkirakan hanya untuk keseluruhan pasien. Keputusan pengobatan secara umum berdasarkan perkiraan adanya faktor resiko pada setiap individu pasien dan perkiraan resiko kambuhnya kanker pada pasien tersebut. Efektivitas dari terapi tambahan padat diukur secara statistik, dengan penurunan resiko kambuhnya penyakit baik relatif maupun absolut. Sebaliknya, hasil terapi dapat diperkirakan pada setiap individu pasien penyakit metastatik dengan mengartikan kriteria respon secara hati-hati. Kriteria respon adalah ciri-ciri penyakit, biasanya termasuk respon lengkap, respon parsial, penyakit yang menetap, kemajuan, dan manfaat klinis.
6. Sel-sel kanker secara genetik tidak stabil, yang menghasilkan massa tumor dari sel-sel heterogen, dan membuat kanker menjadi suatu “moving target” dari terapi obat. Banyak terdapatnya klon yang berbeda dari sel-sel kanker pada kebanyakan pasien memberikan alasan untuk manggunakan obat-obat kanker dalam kombinasi, dan alasan yang sama untuk kegagalan terapi obat kanker untuk menyembuhkan banyak pasien dengan kanker yang sudah parah.
7. Jumlah dosis yang disepakati untuk terapi obat kanker dengan menunda atau mengurangi dosis, cukup memberikan hasil. Rejimen dosis dan cara pemberian dari beberapa obat antikanker sangat mempengaruhi kemanjuran dan toksisitas obat tersebut. Senyawa penolong, antidotum, atau senyawa pelindung lainnya tersedia untuk beberapa obat-obat kanker, dan dapat digunakan untuk meminimalkan toksisitas obat terhadap sel-sel normal. Memahami patofisiologi dari toksisitas obat kemoterapi dapat menjadi petunjuk untuk pencegahan yang lebih efektif dan pengobatan toksisitas obat tersebut. Modifikasi dosis dari beberapa obat kanker mungkin diperlukan pada pasien dengan fungsi ginjal dan hati yang rusak, untuk mengurangi resiko toksisitas yang berbahaya. Identifikasi bermacam-macam genetik yang mempengaruh aktivitas obat dan metabolismenya mungkin memberikan manfaat bagi perkembangan rejimen terapi obat secara individu dengan efektivitas yang optimal dan toksisitas yang rendah.
8.Sistem kekebalan adalah pertahanan alami tubuh melawan kanker dan sangat berguna untuk mengobati kanker yang ada.
9. Perkembangan senyawa target secara biologis yang memanfaatkan perbedaan antara sel kanker dan sel normal memberikan spesifikasi yang lebih baik terhadap sel kanker dengan sedikit kerusakan pada sel normal. Antibodi monoklonal dalam pengobatan kanker mengenali suatu antigen yang ditunjukkan secara khusus pada sel-sel kanker, dan dapat digunakan sebagai target obat atau radioisotop terhadap antigen yang menunjukkan sel kanker.
10. Perkembangan beberapa kanker payudara dan kanker prostat dinutrisi oleh hormon seksual. Eliminasi efek dari hormon yang menutrisi dapat mengurangi perkembangan kanker.
11. Tumor harus menumbuhkan pembuluh darah yang baru supaya dapat berkembang.
12. Myelosupresi, yang membuat resiko infeksi dan pendarahan, adalah dosis akut yang membatasi toksisitas pada kebanyakan obat-obat kanker. Resiko infeksi pada ppasien neutropenia dihubungkan dengan kedalaman dan durasi neutropenia. Indikator yang dapat diandalkan terhadap infeksi pada pasien neutropenik adalah demam. Demam yang tidak jelas pada pasien neutropenia memerlukan terapi empiris antibiotik yang cepat. Kelompok-faktor perangsang mungkin menurunkan resiko demam neutropenia. Garis-garis besar klinis berdasarkan bukti diagnosa harus digunakan pada sumber pelayanan yang lebih murah seperti hematopoietic growth factors.
13. Kelelahan pada pasien yang terkena kanker bervariasi dan dapat sangat membahayakan kualitas hidup. Penyebab sebenarnya dari kelelahan adalah seperti anemia, harus diperiksa dan dicatat.
14. Komplikasi yang panjang dari terapi kanker, seperti infertilitas, penyakit sekunder, efek terhadap perkembangan fisik dan intelektual, dan kerusakan organ-organ penitng, dapat memberikan pengaruh negatif terhadap kesehatan dan kualitas hidup untuk bertahan dari kanker.
15. Resiko berkembangnya beberapa kanker mungkin berubah sesuai harapan dengan perubahan gaya hidup, diet, menghindari paparan yang diketahui bersifat karsinogen dan oleh intervensi yang lain.
Kanker adalah kelompok penyakit dengan lebih dari 100 perbedaan, ditandai dengan pertumbuhan se yang tidak terkontrol, penyebaran jaringan lokal, dan metastasis yang jauh. Penyakit ini termasuk peringkat kedua penyebab kematian di Amerika setelah penyakit jantung. Lebih dari 1,3 juta kasus kanker didiagnosa tiap tahunnya, dan diperkirakan sekitar 570.280 jiwa di Amerika Serikat mengidap kanker setiap tahunnya. Penilaian timbulnya kanker yang umum dan kanker ganas dijelaskan dalam gambar 124-1. Keempat kanker yang lazim adalah kanker prostat, kanker payudara, kanker paru-paru, dan kanker kolorektal. Kanker yang paling sering menyebabkan kematian di Amerika Serikat adalah kanker paru-paru, yang diperkirakan sekitar 160.000 kematian tiap tahun. Kanker ini dibicarakan lebih terperinci pada bab selanjutnya.
Aturan-aturan ahli kesehatan dalam menangani pasien penyakit kanker dapat berbeda-beda. Pengetahuan yang tepat tentang farmakologi dan farmakokinetika obat antineoplastik sangat diperlukan untuk mencegah dan menangani banyak obat yang dapat menginduksi terjadinya toksisitas. Dukungan penanganan masalah seperti faktor nutrisi, penanganan nyeri, infeksi, nausea dan vomiting memerlukan aplikasi dari prinsip farmakologi dan klinis. Ketentuan informasi obat pada ahli kesehatan lain dan pasien, juga keluarga pasien merupakan aturan penting lainnya. Ahli kesehatan yang berpengalaman memiliki kemampuan untuk menyelesaikan aturan ini dan memberikan kontribusi yang berharga pada perawatan kesehatan pasien dalam hal oncology.
Bab ini menjelaskan konsep dasar dari karsinogenesis, pertumbuhan tumor, dan pengobatan kanker, memberikan informasi umum tentang farmakologi dan penggunaan klinis senyawa-senyawa antineoplastik, dan menunjukkan suatu gambaran dukungan penanganan masalah dalam oncology pasien.
ETIOLOGI KANKER
KARSINOGENESIS
Mekanisme terjadinya kanker tidak dipahami secara lengkap. Kanker atau neoplasma, diperkirakan berkembang dari suatu sel dimana mekanisme normal untuk mengendalikan pertunbuhan dan proliferasi mengalami perubahan. Bukti yang mendukung konsep terjadinya karsinogenesis merupakan proses bertahap yang diatur secara genetik (Gambar 124-2). Tahap pertama dari proses ini disebut inisiasi, yang memerlukan pemaparan sel normal oleh senyawa yang bersifat karsinogen. Karsinogen ini menyebabkan kerusakan genetik yang jika tidak diperbaiki, akan menghasilkan mutasi sel yang irreversibel. Mutasi sel ini memiliki perubaha respon terhadap lingkungan dan keuntungan perkembanga yang selektif, memberikan potensi untuk berkembang menjadi klon populasi dari sel-se neoplastik. Selama tahap kedua, yang dikenal dengan promosi, karsinogen atau faktor lain yang merubah lingkungan membantu pertumbuhan populasi sel mutasi melebihi sel normal. Perbedaan utama antara tahap promosi dan inisiasi adalah bahwa tahap promosi merupakan proses yang reversibel. Pada kenyataanya, karena bersifat reversibel, tahap promosi mungkin menjadi target cara-cara kemopreventif pada waktu yang akan datang, termasuk perubahan gaya hidup dan diet. Pada beberapa point, meskipun begitu, sel-sel yang bermutasi akan menjadi ganas (konversi atau transformasi). Tergantung dari jenis kanker, 5-20 tahun mungkin dilalui antara fase karsinogenik dan perkembangan kanker yang terdeteksi secara klinis. Tahap akhir pertumbuhan neoplasma, disebut progresi, memerlukan perubaan genetik lebih lanjut untuk meningkatkan proliferasi sel. Elemen penting tahap ini termasuk penyebaran tumor ke dalam jaringan lokal dan perkembangan metastase.
Zat-zat yang bersifat karsinogen atau inisiator termasuk senyawa kimia, fisika, dan biologi. Paparan senyawa kima mungkn terjadi akibat pekerjaan dan lingkungan seiring dega kebiasaan gaya hidup. Hubungan antara senyawa Anilin dan kanker kandung kemih adaah salah satu contoh. Benzen diketahui penyebab beberapa leukemia. Beberapa obat dan hormon yang digunakan untuk tujuan terapetik juga digolongkan sebagai senyawa karsinogen (Tabel 124-1). Senyawa fisika yang bertindak sebagai karsinogen termasuk radiasi ionisasi dan sinar UV Jenis radiasi ini menginduksi mutasi denga membentu radikal bebas yang merusak DNA dan komponen seluler yang lain. Virus adalah zat biologis yag berhubunga dengan kanker tertentu. Virus Epstein-Barr dipercaya merupakan zat inisiator pada penyakit African Burrkit’s lymphoma. Demikian juga infeksi virus Hepatitis B diketahui sebagai penyebab utama dari kanker sel hati.Dari semua karsinogen yang terlah disebutkan, begitu pula dengan usia, jenis kelamin, diet, faktor tumbuh, dan iritasi kronik adalah beberapa faktor yang dinilai mempengaruhi karsinogenesis.
DASAR GENETIK KANKER
Kanker teah dijelaskan sebagai “ penyakit gen yang berkembang dari kerusakan genetik dengan bermacam-macam bentuk dan menyebabkan penyimpangan baik dari bentuk, maupun fungsi biokimia gen.” Pada tahun-tahun sekarang ini, ada suatu kemajuan dalam pemahaman perubahan genetik yang menyebabkan perkembangan kanker, secara luas, karena kemajuan teknik riset dan adanya informasi terbaru sebagai bagian dari proyek genom manusia. Ada dua kelas besar dari perkembangan gen dalam karsinogenesis : oncogene dan tumor-suppressor gene. Gambar 124-3 menggambarkan efek oncogene dan tumor-suppressor gene pada fungsi sel normal. Oncogene berkembang dari gen normal, disebut protooncogene, dan mungkin memiliki peranan penting pada semua fase karsinogenesis. Protooncogene terdapat dalam semua sel dan merupakan regulator penting dari fungsi sel normal, termasuk siklus sel. Perubahan genetik dari protooncogene melalui mutasi, penyusunan ulang kromosom, atau pengerasan sel yang mengaktivasi oncogene. Perubahan genetik ini mungkin disebabkan oleh senyawa karsinogenik seperti : radiasi, kimia, dan virus (mutasi somatik), atau bakteriofage (mutasi bakteri). Satu kali aktivasi, oncogene menghasilkan jumlah yang berlebihan dari produk gen normal atau produk gen abnormal. Hasilnya adalah gangguan regulasi pertumbuhan sel normal dan proliferasi, yang memberikan keuntungan yang nyata bagi pertumbuhan sel dan meningkatkan kemungkinan transformasi neoplastik. Sebagai contoh adalah keluarga jamur dari oncogene. Produk gen normal dari aktivitas jamur sebagai sinyal proliferasi sel. Sebagai oncogene, produk gen terdapat secara berlebihan atau menigkat, sebagai hasil sdari proliferasi sel yang berlebihan. Tabel 124-2 memberikan contoh oncogene lain dan klasifikasinya berdasarkan mekanisme.
Sebaliknya, tumor-suppressor gene mengatur dan menghambat pertumbuhan sel abnormal dan proliferasi sel yang tidak tepat. Hilangnya gen atau mutasi yang dihasilkan karena pertumbuhan sel melebihi normal yang tidak dapat dikendalikan (lihat gambar 124-3). Dua contoh yang umum dari tumor-suppressor gene yaitu gen retinoblastoma dan gen p53. Mutasi p53 adalah salah satu perubahan genetik yang paling sering berkaitan dengan kanker, dan diperkirakan terjadi pada pertengahan penyakit. Produk gen normal dari p53 bertanggung jawab pada regulasi negatif dari siklus sel, membiarkan siklus terhenti untuk perbaikan, koreksi, dan respon terhadap sinyal eksternal lain. Inaktivasi p53 menghilangkan hal tersebut, menyebabkan mutasi terjadi. Mutasi p53 telah dihubungkan pada berbagai macam penyakit, termasuk tumor otak (astrocytoma), kanker payudara, kanker kolon, kanker paru-paru, kanker serviks, dan kanker anus, juga osteosarkoma. Fungsi penting yang lain dari p53 yaitu memodulasi efek obat sitotoksik. Kehilangan p53 berhubungan denga resistensi obat antineoplastik.
Kelompok gen lain yang penting dalam karsinogenesis yaitu, DNA repair gene. Fungsi normal dari gen ini adalah memperbaiki DNA yang rusak akibat faktor lingkungan, atau kesalahan pada DNA yang terjadi selama proses replikasi. Jika tidak dikoreksi, kekeliruan ini dapat menghasilkan mutasi yang mengaktivasi oncogene atau inaktivasi tumor-suppressor gene. Seperti kebanyakan mutasi yang terjadi pada genom, resiko transformasi penyakit meningkat. DNA repair gene dikelompokkan sebagai tumor-suppressor gene, karena kehilangan fungsi gen ini menyebabkan peningkatan resiko karsinogenesis. Defisiensi DNA repir gene ditemukan dalam kanker kolon turunan (hereditary nonpolyposis colon cancer) dan sindrom kanker payudara.
Oncogene dan tumor suppressor gene memberikan rangsangan dan hambatan sinyal yang akhirnya mengatur siklus sel. Sinyal ini berkumpul pada sistem molekular di dalam nukleus yang dikenal sebagai cell cycle clock (Lihat gambar 124-3). Fungsi dari cell cycle clock pada jaringan normal adalah menggabungkan masukan sinyal dan menentukan apakah siklus sel harus diproses. Sel ini tersusun dari rangkaian interaksi protein, yang paling penting adalah cyclin dan cyclindependent kinase (CDKs). Cyclin (terutama cyclin D1) dan CDKs meningkatkan jumlah pemasukan sinyal ke dalam siklus sel dan terdapat berlebihan pada beberapa kanker, termasuk kanker payudara. CDKs inhibitor telah diidentifikasi sebagai negatif regulator yang penting pada siklus sel.
Ketika mekanisme regulasi normal dari pertumbuhan sel gagal, back up defense system mungkin diaktivasi. Pertahanan-pertahanan sekunder termasuk apoptosis (kematian sel yang telah diprogram atau bunuh diri) dan cellular senescence (penuaan). Apoptosis adalah mekanisme normal dari kematian sel yang diperlukan untuk homeostasis jaringan. Proses ini diregulasi oleh oncogene dan tumor-suppressor gene dan juga mekanisme kematian sel setelah terpapar senyawa-senyawa sitotoksik. Jumlah yang berlebihan dari oncogene bertanggung jawag terhadap apoptosis mungkin menyebabkan kematian sel, yang berpotensi meningkatkan keparahan penyakit. bcl-2 oncogene adalah salah satu contoh. Abnormalitas kromosom yang paling sering ditemukan pada penyakit lymphoma adalah translokasi t ( 14:18 ). Bcl-2 protooncogene secara normal terdapat pada kromosom 18. Translokasi dari protooncogene ke kromosom 14 yang dekat dengan rantai besar gen immunoglobulin menyebabkan kelebihan bcl-2, dimana menurunkan apoptosis dan memberikan keuntungan sel untuk bertahan hidup. Studi menunjukkan bahwa p53 juga merupakan regulator apoptosis. Kehilangan p53 merusak jalur normal apoptosis, memberikan keuntungan sel bertahan hidup. Bukti baru juga mengungkapkan aturan yang penting pada apoptosis sebagai mekanisme dari resistensi bawaan terhadap kemoterapi.
Cellular senescence adalah mekanisme pertahanan penting lainnya. Studi laboratorium menunjukkan bahwa sekali populasi melakukan penggandaan sejumlah sel, pertumbuhan berhenti dan sel mati. Hal ini dikenal sebagai cellular senescence, suatu proses yang diregulasi oleh telomer. Telomer adalah segmen DNA atau bagian yang terletak pada ujung kromosom. Telomer bertanggung jawab melindungi ujung DNA dari kerusakan. Dengan replikasi masing-masing, rantai sel telomer diperpendek. Setelah telomer diperpendek menjadi rantai yang lebih pendek, cellular senescence dipercepat. Dalam hal ini, telomer menghitung dan membatasi jumlah penggandaan sel. Dalam sel-sel kanker fungsi dari telomer dihambat oleh banyaknya enzim yang dikenal dengan telomerase. Telomerase menggantikan tempat telomer yang hilang pada saat pembelahan sel, dengan demikian menghindari cellular senescence dan jumlah penggandaan sel yang tidak terbatas. Telomerase merupakan target bagi pengembangan obat antineoplastik.
Sebagai informasi yang berkenaan dengan aturan dari akumulasi oncogene dan tumor suppressor gene, ini menjadi bukti bahwa mutasi tunggal kemungkinan tidak menyebabkan kanker. Ilmuwan menyatakan bahwa kombinasi mutasi diperlukan untuk karsinogenesis dan bahwa tiap-tiap mutasi diturunkan oleh sel-sel generasi selanjutnya (Gambar 124-4). Dengan demikian, beberapa mutasi genetik yang terdeteksi mungkin terdapat dalam tumor yang telah diperiksa. Mutasi dini ditemukan di dalam lesi pramalignan dan dalam tumor, Sebaliknya mutasi lebih lanjut hanya ditemukan pada tumor yang diperiksa. Teori rangkaian mutasi genetik ini yang dihasilkan dalam kanker telah ditunjukkan pada kanker kolon dan tumor otak. Pada kanker kolon, awal mula mutasi genetik dipercaya terjadi karena hilangnya adenomatous polyposis coli gene, dimana menghasilkan susunan polip kecil yang tidak berbahaya. Mutasi oncogenik dari ras gene seringkali ke langkah berikutnya, menyebabkan pembesaran polip. Kehilangan fungsi enzim yang memperbaiki kesalahan DNA mungkin terjadi pada banyak hal dalam tahap progresi dari transformasi malignant. Hilangnya gen p53 dan gen yang lain dipercaya menjadi gen yang dihapus pada kanker kolorektal,transformasi yang lengkap menjadi lesi yang berbahaya. Kelihangan p53 diperkirakan menjadi keadaan yang terlambat dalam perkembangan dan progresi penyakit.
Identifikasi gen dan protein lain yang menyebabkan karsinogenesis merupakan beberapa implikasi klinis yang penting. Pada masa yang akan datang, mereka mungkin digunakan dalam pemeriksaan kanker untuk mengidentifikasi individu yang beresiko tinggi menderita kanker, dan pengobatan kanker untuk membuat senyawa antikanker dan gen terapi yang baru. Normalitas genetik yang spesifik secara umum berhubungan dengan beberapa tipe kanker yang memberikan bantuan terhadap normalitas tersebut dalam diagnosa kanker. Jika ada gen ini (misalnya gene expression profile), dapat dipercaya untuk memprediksi studi klinis kanker atau respon terapi kanker tertentu, kemudian analisis genetik mungkin juga menjadi prognosis yang penting dan alat untuk menetapkan pengobatan.
PRINSIP PERKEMBANGAN TUMOR
Studi perkembangan tumor menjadikan landasan bagi banyak prinsip dasar dari kemoterapi kanker modern. Perkembangan pada kebanyakan tumor digambarkan oleh kurva pertumbuhan tumor Gompertzian (Gambar 124-5). Gompertz adalah seorang penaksir asuransi dari Jerman yang menggambarkan hubungan antara usia dengan kematian. Model matematika ini juga memperkirakan proliferasi sel tumor. Pada tahap awal, pertumbuhan tumor adalah eksponensial, yang berarti bahwa tumor memerlukan waktu yang konstan untuk menggandakan diri menjadi 2 kali lipat. Selama masa awal ini sebagian besar sel tumor membelah secara aktif. Populasi sel ini disebut fraksi tumbuh. Waktu pembelahan, atau waktu yang diperlukan tumor untuk menggandakan jumlahnya sangat singkat. Karena kebanyakan obat-obat antikanker memiliki efek yang besar terhadap pembelahan sel yang cepat, tumor sangat sensitif terhadap efek dari kemoterapi ketika tumor tersebut masih kecil dan fraksi tumbuh masih tinggi. Meskipun begitu, tumor yang telah tumbuh, waktu pembelahan diri lambat. Fraksi tumbuh menurun, kemungkinan karena perkembangan tumor dipengaruhi oleh darah dan suplai makanan atau ketidakmampuan darah dan nutrisi berdifusi melalui massa tumor. Ada perbedaan yang besar dalam mengukur waktu pembelahan pada kanker yang berbeda. Waktu pembelahan diri dari kebanyakan tumor padat sekitar 2-3 bulan. Meskipun begitu, beberapa tumor memiliki waktu pembelahan hanya beberapa hari (misalnya lymphoma ganas) dan lainnya malah memiliki waktu pembelahan yang lebih lama (misalnya beberapa tumor kelenjar saliva).
Gambar 124-5 juga menunjukkan dampak dari tumor yang menyusahkan. Diperlukan sekitar 109 sel kanker ( berat 1 gram, diameter 1 cm) dari tumor agar dapat dideteksi secara klinis dengan palpation dan radiografi. Tumor seperti itu telah mengalami 30 kali pembelahan dari jumlah sel. Tumor tersebut hanya memerlukan tambahan 10 kali pembelahan dari berat 1 gram untuk mencapai berat 1 kg. Tumor yang memiliki 1012 sel kanker (berat 1 kg) dianggap mematikan. Dengan demikian, kebanyakan tumor tidak terdeteksi secara klinis pada pertengahan masa hidupnya. Tumor yang menyusahkan juga berdampak pada respon kemoterapi. Hipotesis pembunuhan sel menyatakan bahwa persentase tertentu dari sel kanker (bukan jumlah secara keseluruhan0 akan mati dengan pemberian masing-masing kemoterapi. Sebagai contoh, jika tumor mengandung 1000 sel kanker dan regimen kemoterapi membunuh 90% dari sel, maka 10% atau 100 sel kanker masih tersisa. Pemberian kemoterapi yang kedua membunuh sekitar 90% sel yang tersisa, dan kembali menyisakan 10% atau 10 sel kanker. Berdasarkan hipotesa ini tumor tidak akan pernah mencapai angka nol. Tumor yang mengandung kurang dari 104 sel kanker dipercaya dapat dieliminasi oleh faktor tubuh inang, termasuk mekanisme immunologi, dan faktor ini harus ditempatkan untuk kemungkinan penyembuhan. Keterbatasan teori ini adalah bahwa teori ini mengasumsikan semua kanker memiliki respon yang sama dan bahwa resistensi obat, serta metastasis tidak terjadi.
INVASI DAN METASTASIS
Metastasis adalah sel-sel neoplasma yang menyebar dari tempat tumor primer ke daerah yang lebih luas. Meskipun ada kemajuan teknik diagnosa dan pemeriksaan terhadap kanker, banyak pasien memiliki penyakit metastasis yang terdeteksi pada saat diagnosa. Sekali penyebaran metastasis dapat dibuktikan secara klinis, kanker jarang dapat disembuhkan. Diagnosa terbaru pasien kanker mungkin juga memiliki mikrometastasis kanker. Meskipun tidak terdeteksi secara klinis, kelompok kecil dari sel penyakit ini pasti ada, karena banyak pasien kemudian sakit kembali pada daerah lain meskipun tumor primer telah diangkat. Beberapa pasien dengan penyakit mikrometastasis mungkin dapat disembuhkan dengan kemoterapi sistemik.
Dua jalur utama metastasis adalah melalui saluran darah dan limfe. Yang lain, cara yang lebih jarang pada penyebaran penyakit adalah diseminasi melalui ciran serebrospinal dan penyebaran transabdominal di dalam rongga perut. Tumor secara konstan melepaskan sel-sel neoplasma ke dalam sirkulasi sistemik atau di sekitar limfe. Proses ini mungkin dimulai pada awal pertumbuhan tumor dan sering meingkat bersamaan dengan waktu. Waktu terjadinya metastasis sangat tergantung pada biologis tumor. Kanker payudara, sebagai contoh, melakukan metastasis pada waktu yang sangat cepat. Tidak semua pelepasan sel kanker atau pembenihan menghasilkan lesi metastatik. Sel ini pertama sekali harus menemukan habitat yang cocok atau lingkungan yang sesuai untuk pertumbuhan. Proses ini digambarkan dalam berbagai pola metastase yang merupakan karakteristik dari tiap jenis kanker. Suatu contoh adalah kanker prostat, dimana metastase biasa terjadi pada tulang, tapi jarang ke otak.
Proses invasi dan metastasis meliputi langkah-langkah yang esensial (Gambar 124-6). Setelah transformasi neoplasma, sel penyakit dan sekret dari jaringan di sekitarnya yang mendorong pembentukan pembuluh darah baru untuk memberikan oksigen dan nutrisi. Proses ini dikenal sebagai angiogenesis atau neovascularization. Sel-sel tumor kemudian harus terepas dari massa primer dan menyerbu pembuluh darah dan limfe di sekitarnya. Sel-sel tumor atau sel-agregat terlepas dan emboli menuju pembuluh tersebut, tetapi kebanyakan tidak bisa bertahan pada sirkulasi. Sel-sel yang menyebar kemudian harus melekt pada endotelium pembuluh darah. Sel-sel mungkin berkembang biak di dalam lumen pembuluh, tetapi kebanyakan menembus ke dalam jaringan di sekitarnya. Mikrolingkungan lokal mungkin memberikan faktor tumbuh yang dapat bertindak sebagai penyaring energi untuk berkembang biak dari metastase. Pada setiap langkah, sel metastase potensial harus bertarung dengan sistem kekebalan inang. Terakhir, metastase harus kembali memulai angiogenesis untuk memastikan perkmbangan dan proliferasi. Karena angiogenesis telah dikenal sebagai elemen penting dalam pertumbuhan tumor primer sama seperti metastase, ini menjadi target pengembangan obt-obat antikanker yang baru.
PATOLOGI KANKER
KARAKTERISTIK TUMOR
Tumor mungkin jinak atau ganas. Tumor jinak adalah pertumbuhan nonkanker yang biasanya kecil, bersifat lokal dan lambat. Sel-sel dari tumor jinak mirip dengan sel-sel darimana mereka berkembang. Massa ini jarang bermetastasis, dan satu kali pemusnahan, tumor tersebut jarang sekali kambuh. Sebaliknya, tumor ganas menyerbu dan menghancurkan jaringan di sekelilingnya. Sel-sel dari tumor ganas secara genetik tidak stabil, dan hilangnya bentuk sel normal menghasilkan sel-sel yang tidak sama dengan jaringannya atau asal mula sel tersebut. Sel ini kehilangan kemampuan untuk melakukan fungsinya yang biasa. Kehilangan struktur dan fungsi ini didefinisikan sebagai anaplasia. Kebalikan dari tumor jinak, tumor ganas cenderung bermetastasis dan sebagai akibatnya kekambuhan umum terjadi setelah pengangkatan atau pemusnahan tumor primer.
ASAL MULA TUMOR
Tumor mungkin timbul pada salah satu dari empat jenis jaringan dasar : jaringan epitel, jaringan penyambung (misalnya pada otot, tulang dan kartilago), jaringan limfoid dan jaringan saraf. Mekipun beberapa sel ganas tidak sama dengan sel-sel induknya, sel yang terlibat biasanya cukup mengganggu sifat induk mereka untuk mengidentifikasi asal sel tersebut. Tumor jinak dinamakan dengan menambahkan akhiran –oma untuk nama dari jenis sel. Karena itu, adenoma merupakan pertumbuhan jinak yang berasal dari kelenjar atau pertumbuhan yang menunjukkan pola susunan kelenjar. Tabel 124-3 menuliskan tatanama tumor yang umum berdasarkan jenis jaringan
Beberapa kanker terbentuk lebih dahulu dengan perubahan sel yang abnormal, tetapi tidak ganas. Koreksi dari perubahan dini seharusnya dapat mencegah terjadinya kanker. Lesi prakanker mungkin digambarkan terdiri dari sel hiperplastik atau sel displastik. Hiperplasia adalah suatu peningkatan jumlah sel-sel di dalam jaringan atau organ tertentu, dimana menghasilkan peningkatan ukuran dari organ. Hal itu seharusnya tidak membingungkan dengan hipertropi, yang mana meningkatkan ukuran masing-masing sel. Hiperplasia terjadi dalam respon terhadap stimulus dan kembali ketika rangsangan tersebut dipindahkan. Displasia didefinisikan sebagai perubahan abnormal pada ukuran, bentuk, dan organisasi sel-sel atau jaringan. Hiperplasia dan displasia mungkin muncul lebih dahulu dari kanker, yaitu beberapa bulan atau tahun.
Sel-sel ganas dibagi ke dalam sumber epitelium atau tipe jaringan lain. Karsinoma adalah pertumbuhan ganas yang timbul dari sel-sel epitelium. Pertumbuhan ganas dari otot ata jaringan penyambung disebut sarkoma. Untuk itu adenokarsinoma adalah tumor ganas yang muncul dari jaringan glandular. Istilah lain yang sering digunakan dalam deskripsi dari penyakit ganas adalah carcinoma in situ. Dalam hal ini, kanker terbatas pada asal sel epiteium, yang belum menyerang membran dasar. Carcinoma in situ adalah suatu tingkat prainvasi dari penyakit, dan kebanyakan tumor berkembang melebihi tahap ini pada saat diagnosa. Sama seperti semua sistem klasifikasi, ada pengecualian terhadap aturan ini. Penyakit yang berasal dari peredaran darah, seperti leukemia dam limfoma, digolongkan secara terpisah. Leukemia dan limfoma dibicarakan pada bab selanjutnya.
DIAGNOSIS DAN STADIUM
PEMERIKSAAN
Karena kanker adalah penyakit yang paling dapat disembuhkan melalui pembedahan atau radiasi sebelum bermetastasis, deteksi lebih dini dan pengobatan memiliki keuntungan yang benar-benar nyata. Sebagai tambahan, tumor yang kecil lebih responsif terhadap kemoterapi, seperti yang pernah dibicarakan sebelumnya. Diagnosa lebih dini sangat sulit untuk beberapa kanker sebab kanker tersebut tidak memberikan tanda-tanda klinis atau gejala-gejala sampai mereka menjadi besar atau bermetastasis. Program pemeriksaan kanker disusun untuk mendeteksi sel-sel kanker dalam manusia yang belum berkembang gejala-gejalanya. Kekurang-efektifan dari metode pemeriksaan beberapa kanker dan sulitnya masuk ke beberapa tempat anatomi menyebabkan proses yang menyulitkan. Edukasi kepada masyarakat tentang tanda-tanda penyakit lebih dini sangatlah penting untuk memudahkan deteksi lebih awal. Bagi beberapa kanker, prosedur pemeriksaan yang efektif telah dibuat. Uji noda Papanicolaou (Pap), sebagai contoh, merupakan alat yang efektif untuk mendeteksi kanker serviks pada tingkat yang lebih awal. Pemeriksaan sendiri terhadap payudara pada wanita dan testikel pada pria mungkin bisa mendiagnosa lebih dini kanker pada organ tersebut. The American Cancer Society telah menyebutkan garis-garis besar untuk uji pemeriksaan rutin.
DIAGNOSIS
Adanya tanda-tanda dan gejala-gejala kanker berbeda-beda secara luas dan tergantung pada jenis kanker. Ditunjukkan pada orang dewasa mungkin termasuk tujuh tanda-tanda klinis kanker manapun (Tabel 124-5), seperti nyeri atau hilangnya nafsu makan. Tanda-tanda klinis kanker pada anak-anak berbeda, dan gambaran jenis kanker lebih sering pada populasi pasien (Tabel 124-6). Meskipun dengan peningkatan kesadaran masyarakat, rasa takut terhadap diagnosa kanker dapat menghalangi proses diagnosa. Diagnosa yang pasti terhadap kanker mengandalkan usaha memperoleh sampel jaringan atau sel-sel yang diduga berbahaya dan penilaian patologi pada sampel tersebut. Sampel ini dapat diperoleh dengan beberapa metode, termasuk biopsi, pengelupasan sitologi atau penggunaan jarum yang halus. Diagnosa jaringan sangat diperlukan, karena banyak tumor jinak dapat menjadi kanker. Pengobatan tertentu jangan dimulai tanpa diagnosa patologi.
STADIUM
Sebagai tambahan ada diagnosa jaringan, tumor harus ditetapkan stadiumnya untuk menentukan tingkat penyakit sebelum memulai pengobatan apapun. Proses ini diatur oleh pengetahuan biologi dari tumor dan dengan tanda-tanda dan gejala-gejala yang diperoleh dari pemeriksaan historis dan fisik. Stadium memberikan informasi pada ramalan dan seleksi pengobatan. Setelah pengobatan dilaksanakan, penentuan stadium selalu diulang untuk mengevaluasi keefektivan pengobatan. Kriteria stadium yang seragam adalah sengat penting dalam riset klinis yang dimaksudkan untuk evaluasi rgimen pengobatan kanker. Penentuan stadium merupakan sesuatu yang berharga dalam mempelajari lebih jauh tentang biologi tumor dari jenis yang berbeda. Penentuan stadium meliputi sinar x, computed tomography scans, magnetic resonance imaging, ultrasounds, bone-marrow biopsy, bone scans, lumbar puncture, dan sejumlah tes laboratorium , termasuk penandaan tumor yang tepat. Beberapa kanker menghasilkan antigen atau zat lain yang merupakan ciri khas kanker tersebut. Ini juga disebut penandaan tumor yang tidak spesifik dan mungkin terus meningkat pada banyak jenis kanker yang berbeda, atau pada pasien dengan penyakit yang tidak ganas. Sebagai hasilnya, penandaan tumor secara umum lebih berguna untuk mengawasi respon dan mendeteksi kambuhnya panyakit daripada sebagai alat diagnosa. Sebagai contoh adalah pengukuran human chorionoc gonadotropin dan alpha fetoprotein pada pasien dengan kanker testikular, atau prostate-specific antigen dalam kanker prostat.
Sistem penentuan stadium yang paling sering digunakan untuk tumor padat adalah klasifikasi TNM, dimana T = tumor, N = Node, dan M= metastase, batas numerik yang disusun untuk setiap huruf menunjukkan ukuran atau keparahan penyakit. Penyusunan tingkat tumor menjelaskan ukuran dari massa primer dan range dari T1-T4. Carcinoma in situ dituliskan Tis. Node adalah menggambarkan tingkat keparahan dan kualitas dari node tersebut (N0-N3). Metastase secara luas adalah jumlah yang bergantung pada ada atau tidak (M0 atau M1). Untuk menyederhanakan proses penentuan stadium, kebanyakan kanker dikelompokkan berdasarkan tingkat keparahan penyakit dengan sistem numerik meliputi stadium I-IV. Stadium I biasanya menunjukkkan tumor lokal, stadium II dan III menunjukkan lokal dan perluasan derah penyakit, dan stadium IV menunjukkan metastasis yang telah menyebar. Rating yang disusun TNM menerjemahkan ke dalam klasifikasi stadium yang khusus. Sebagai contoh, T3N1M0 menggambarkan massa primer yang sedang sampai besar, meliputi daerah limfa dan tidak terjadi penyebaran metastase, dan pada kebanyakan kanker merupakan stadium III. Kriteria untuk menggolongkan besarnya penyakit merupakan hal yang spesifik untuk masing-masing jenis kanker yang berbeda. Bagi beberapa tumor, pilihan sistem alfabet (stadium A, B, C dan D) digunakan dalam praktek klinik. Tabel 124-7 memberikan suatu contoh dari sistem penentuan stadium untuk kanker kolorektal.
PENGOBATAN : Cara-cara Pengobatan Kanker
Empat cara yang utama digunakan dalam pendekatan pengobatan kanker : pembedahan, radiasi, kemoterapi dan terapi biologi. Pembedahan adalah cara yang paling lama, dimana memainkan peranan besar dalam diagnosa dan pengobatan kanker. Pembedahan merupakan pilihan terakhir untuk kebanyakan tumor padat yang didiagnosa pada stadium awal. Terapi radiasi adalah yang pertama digunakan untuk pengobatan kanker pada akhir tahun1800-an, dan merupakan cara yang utama dalam manajemen kanker, meskipun sangat efektif untuk mengobati berbagai jenis kanker, pembedahan dan radiasi merupakan pengobatan secara lokal. Cara ini sepertinya menghasilkan kesembuhan pasien dengan penyakit lokal. Tapi karena kebanyakan pasien kanker memiliki penyakit metastatik saat diagnosa, terapi lokal sering gagal untuk mengeliminasi kanker secara lengkap. Sebagai tambahan, penyakit sistemik seperti leukemia tidak dapat diobati secara lokal. Kemoterapi (termasuk terapi hormon) mencapai sirkulasi sistemik dan secara teoritis dapat mengobati tumor primer dan setiap penyakit metastase. Terapi biologi sekarang ini dipertimbangkan dalam pengertian yang lebih luas dari terapi langsung secara biologis. Immunoterapi, bentuk terapi biologis dini yang penting, biasanya meliputi stimulasi sistem kekebalan tubuh pasien untuk melawan kanker. Senyawa-senyawa yang digunakan dalam immuno terapi biasanya secara alami adalah sitokin, yang diproduksi dengan teknologi rekombinan DNA. Contoh-contoh senyawa yang digunakan dalam immunoterapi termasuk interferon (IFNr) dan interleukin (ILs). Terapi langsung secara biologis termasuk antibodi monoklonal, terapi lain yang menjadi target adalah tyrosine kinase inhibitor atau proteosome inhibitor dan vaksin tumor.
Banyak kanker kelihatannya dieliminasi dengan pembedahan atau radiasi. Meskipun begitu, insiden yang tinggi dari kambuhnya penyakit termasuk bahwa tumor primer memulai metastasis sebelum diangkat. Metastasis dini terlalu kecil untuk terdeteksi dengan uji diagnosa yang sesuai saat ini, dan dikenal sebagai mikrometastase. Terapi tambahan diartikan sebagai senyawa sistemik yang digunakan untuk membasmi mikrometastase setelah penggunaan pengobatan secara lokal seperti pembedahan atau radiasi ataupun keduanya. Tujuan dari terapi sistemik diberikan dalam hal ini adalah untuk mengurangi tingkat kambuhnya penyakt dan memperpanjang masa hidup. Jadi, terapi tambahan diberikan pada pasien yang berpotensi sembuh dari penyakit yang tidak terdeteksi secara klinis setelah pembedahan atau radiasi. Karena terapi tambahan diberikan pada waktu kanker tidak terdeteksi, efektivitasnya tidak dapat diukur dengan menilai respon, tapi dievaluasi dengan tingkat kambuhnya penyakit dan ketahanan hidup. Nilai dari terapi tambahan sangat baik diberikan pada kanker kolorektal dan kanker payudara. Kemoterapi mungkin juga diberikan dalam tambahan yang baru atau sebelum pembedahan. Tujuan ini adalah untuk membuat cara-cara pengobatan lainnya lebih efektif dengan mengurangi gejala tumor dan untuk membasmi mikrometastase. Sebagai contoh, pada kanker kepala dan leher, kemoterapi tambahan digunakan dalam percobaan untuk mengecilkan tumor dan membuatnya lebih memudahkan operasi selanjutnya, dan kemungkinan menyelamatkan organ-organ penting, seperti larynx.
Manajemen dari kebanyakan jenis kanker meliputi penggunaan kombinasi terapi. Kanker payudara stadium awal adalah satu contoh yang baik dari penggunaan kombinasi pengobatan.Tumor primer diangkat selama operasi, dan terapi radiasi diberikan untuk menyisakan payudara (setelah lumpectomy) atau pada axila (jika terdapat penandaan limfe). Kemoterapi tambahan atau terapi hormon kemudian diberikan untuk membasmi mikrometastase.
