PENGOBATAN KANKER DAN KEMOTERAPI
KONSEP-KONSEP POKOK
- Karsinogenesis
adalah suatu proses yang bertahap, termasuk inisiasi, promosi, konversi
dan progresi. Perkembangan sel-sel normal dan sel-sel kanker
dikendalikan secara seimbang atau tidak seimbang oleh oncogene,
protooncogene, dan hasil-hasil protein gen penekan tumor. Penggandaan
mutasi genetik diperlukan untuk mengubah sel normal menjadi sel kanker.
Apoptosis dan seluler senescence (menua) adalah mekanisme yang normal
dari kematian sel.
- pola pertumbuhan tumor dapat
dijelaskan secara matematika dengan kurva pertumbuhan Gompertzian.
Banyak orang pada masa hidupnya mengidap kanker tanpa diketahui secara
klinis.Kurva pertumbuhan menggambarkan konsep eksponensial pertumbuhan
tumor, fraksi pertumbuhan, tingkat keparahan tumor, dan waktu
pembelahan.
3.Pasien dengan bukti kanker
metastatik secara klinis jarang sekali dapat sembuh, deteksi dini
sangatlah penting. Program pemeriksaan disusun untuk mendeteksi kanker
pada orang yang beresiko terkena jenis kanker tertentu tanpa diketahui
gejalanya. Mengetahui tanda-tanda bahaya kanker lebih dini juga penting
dalam pemeriksaan awal, saat perkembangan kanker belum meluas.
4. Pengobatan
kanker seharusnya tidak dimulai sampai diagnosa membuktikan adanya
kanker pada jaringan ( histologi ). Tingkatan kanker secara klinis
memberikan perkiraan informasi, dan dalam hubungannya dengan tujuan
pengobatan pasien, memberikan petunjuk untuk seleksi pengobatan kanker.
Tujuan pengobatan kanker termasuk kesembuhan, waktu hidup yang lebih
lama, dan meringankan gejala. Terapi dengan pembedahan dan radiasi
memberikan kesempatan yang baik bagi pasien untuk sembuh dari kanker
pada suatu jaringan, tetapi metode pegobatan sistemik diperlukan untuk
kanker sistemik.
5. Terapi tambahan biasanya
merupakan terapi sistemik yang diberikan untuk mengobati setiap
mikrometastasis yang masih tertinggal setelah pengobatan penyakit
tertentu. Karena terapi tambahan diberikan pada pasien tanpa bukti
klinis adanya kanker, khasiat pengobatan tidak menjamin bagi setiap
individu pasien, tetapi diperkirakan hanya untuk keseluruhan pasien.
Keputusan pengobatan secara umum berdasarkan perkiraan adanya faktor
resiko pada setiap individu pasien dan perkiraan resiko kambuhnya kanker
pada pasien tersebut. Efektivitas dari terapi tambahan padat diukur
secara statistik, dengan penurunan resiko kambuhnya penyakit baik
relatif maupun absolut. Sebaliknya, hasil terapi dapat diperkirakan pada
setiap individu pasien penyakit metastatik dengan mengartikan kriteria
respon secara hati-hati. Kriteria respon adalah ciri-ciri penyakit,
biasanya termasuk respon lengkap, respon parsial, penyakit yang menetap,
kemajuan, dan manfaat klinis.
6. Sel-sel kanker
secara genetik tidak stabil, yang menghasilkan massa tumor dari sel-sel
heterogen, dan membuat kanker menjadi suatu “moving target” dari terapi
obat. Banyak terdapatnya klon yang berbeda dari sel-sel kanker pada
kebanyakan pasien memberikan alasan untuk manggunakan obat-obat kanker
dalam kombinasi, dan alasan yang sama untuk kegagalan terapi obat kanker
untuk menyembuhkan banyak pasien dengan kanker yang sudah parah.
7. Jumlah
dosis yang disepakati untuk terapi obat kanker dengan menunda atau
mengurangi dosis, cukup memberikan hasil. Rejimen dosis dan cara
pemberian dari beberapa obat antikanker sangat mempengaruhi kemanjuran
dan toksisitas obat tersebut. Senyawa penolong, antidotum, atau senyawa
pelindung lainnya tersedia untuk beberapa obat-obat kanker, dan dapat
digunakan untuk meminimalkan toksisitas obat terhadap sel-sel normal.
Memahami patofisiologi dari toksisitas obat kemoterapi dapat menjadi
petunjuk untuk pencegahan yang lebih efektif dan pengobatan toksisitas
obat tersebut. Modifikasi dosis dari beberapa obat kanker mungkin
diperlukan pada pasien dengan fungsi ginjal dan hati yang rusak, untuk
mengurangi resiko toksisitas yang berbahaya. Identifikasi bermacam-macam
genetik yang mempengaruh aktivitas obat dan metabolismenya mungkin
memberikan manfaat bagi perkembangan rejimen terapi obat secara individu
dengan efektivitas yang optimal dan toksisitas yang rendah.
8.Sistem kekebalan adalah pertahanan alami tubuh melawan kanker dan sangat berguna untuk mengobati kanker yang ada.
9. Perkembangan
senyawa target secara biologis yang memanfaatkan perbedaan antara sel
kanker dan sel normal memberikan spesifikasi yang lebih baik terhadap
sel kanker dengan sedikit kerusakan pada sel normal. Antibodi monoklonal
dalam pengobatan kanker mengenali suatu antigen yang ditunjukkan secara
khusus pada sel-sel kanker, dan dapat digunakan sebagai target obat
atau radioisotop terhadap antigen yang menunjukkan sel kanker.
10.
Perkembangan beberapa kanker payudara dan kanker prostat dinutrisi oleh
hormon seksual. Eliminasi efek dari hormon yang menutrisi dapat
mengurangi perkembangan kanker.
11. Tumor harus menumbuhkan pembuluh darah yang baru supaya dapat berkembang.
12.
Myelosupresi, yang membuat resiko infeksi dan pendarahan, adalah dosis
akut yang membatasi toksisitas pada kebanyakan obat-obat kanker. Resiko
infeksi pada ppasien neutropenia dihubungkan dengan kedalaman dan durasi
neutropenia. Indikator yang dapat diandalkan terhadap infeksi pada
pasien neutropenik adalah demam. Demam yang tidak jelas pada pasien
neutropenia memerlukan terapi empiris antibiotik yang cepat.
Kelompok-faktor perangsang mungkin menurunkan resiko demam neutropenia.
Garis-garis besar klinis berdasarkan bukti diagnosa harus digunakan pada
sumber pelayanan yang lebih murah seperti hematopoietic growth factors.
13.
Kelelahan pada pasien yang terkena kanker bervariasi dan dapat sangat
membahayakan kualitas hidup. Penyebab sebenarnya dari kelelahan adalah
seperti anemia, harus diperiksa dan dicatat.
14.
Komplikasi yang panjang dari terapi kanker, seperti infertilitas,
penyakit sekunder, efek terhadap perkembangan fisik dan intelektual, dan
kerusakan organ-organ penitng, dapat memberikan pengaruh negatif
terhadap kesehatan dan kualitas hidup untuk bertahan dari kanker.
15.
Resiko berkembangnya beberapa kanker mungkin berubah sesuai harapan
dengan perubahan gaya hidup, diet, menghindari paparan yang diketahui
bersifat karsinogen dan oleh intervensi yang lain.
Kanker
adalah kelompok penyakit dengan lebih dari 100 perbedaan, ditandai
dengan pertumbuhan se yang tidak terkontrol, penyebaran jaringan lokal,
dan metastasis yang jauh. Penyakit ini termasuk peringkat kedua penyebab
kematian di Amerika setelah penyakit jantung. Lebih dari 1,3 juta kasus
kanker didiagnosa tiap tahunnya, dan diperkirakan sekitar 570.280 jiwa
di Amerika Serikat mengidap kanker setiap tahunnya. Penilaian timbulnya
kanker yang umum dan kanker ganas dijelaskan dalam gambar 124-1. Keempat
kanker yang lazim adalah kanker prostat, kanker payudara, kanker
paru-paru, dan kanker kolorektal. Kanker yang paling sering menyebabkan
kematian di Amerika Serikat adalah kanker paru-paru, yang diperkirakan
sekitar 160.000 kematian tiap tahun. Kanker ini dibicarakan lebih
terperinci pada bab selanjutnya.
Aturan-aturan ahli kesehatan
dalam menangani pasien penyakit kanker dapat berbeda-beda. Pengetahuan
yang tepat tentang farmakologi dan farmakokinetika obat antineoplastik
sangat diperlukan untuk mencegah dan menangani banyak obat yang dapat
menginduksi terjadinya toksisitas. Dukungan penanganan masalah seperti
faktor nutrisi, penanganan nyeri, infeksi, nausea dan vomiting
memerlukan aplikasi dari prinsip farmakologi dan klinis. Ketentuan
informasi obat pada ahli kesehatan lain dan pasien, juga keluarga pasien
merupakan aturan penting lainnya. Ahli kesehatan yang berpengalaman
memiliki kemampuan untuk menyelesaikan aturan ini dan memberikan
kontribusi yang berharga pada perawatan kesehatan pasien dalam hal
oncology.
Bab ini menjelaskan konsep dasar dari karsinogenesis,
pertumbuhan tumor, dan pengobatan kanker, memberikan informasi umum
tentang farmakologi dan penggunaan klinis senyawa-senyawa
antineoplastik, dan menunjukkan suatu gambaran dukungan penanganan
masalah dalam oncology pasien.
ETIOLOGI KANKER
KARSINOGENESIS
Mekanisme terjadinya kanker tidak dipahami secara lengkap. Kanker atau
neoplasma, diperkirakan berkembang dari suatu sel dimana mekanisme
normal untuk mengendalikan pertunbuhan dan proliferasi mengalami
perubahan. Bukti yang mendukung konsep terjadinya karsinogenesis
merupakan proses bertahap yang diatur secara genetik (Gambar 124-2).
Tahap pertama dari proses ini disebut
inisiasi, yang
memerlukan pemaparan sel normal oleh senyawa yang bersifat karsinogen.
Karsinogen ini menyebabkan kerusakan genetik yang jika tidak diperbaiki,
akan menghasilkan mutasi sel yang irreversibel. Mutasi sel ini memiliki
perubaha respon terhadap lingkungan dan keuntungan perkembanga yang
selektif, memberikan potensi untuk berkembang menjadi klon populasi dari
sel-se neoplastik. Selama tahap kedua, yang dikenal dengan
promosi,
karsinogen atau faktor lain yang merubah lingkungan membantu
pertumbuhan populasi sel mutasi melebihi sel normal. Perbedaan utama
antara tahap promosi dan inisiasi adalah bahwa tahap promosi merupakan
proses yang reversibel. Pada kenyataanya, karena bersifat reversibel,
tahap promosi mungkin menjadi target cara-cara kemopreventif pada waktu
yang akan datang, termasuk perubahan gaya hidup dan diet. Pada beberapa
point, meskipun begitu, sel-sel yang bermutasi akan menjadi ganas
(konversi atau transformasi). Tergantung dari jenis kanker, 5-20 tahun
mungkin dilalui antara fase karsinogenik dan perkembangan kanker yang
terdeteksi secara klinis. Tahap akhir pertumbuhan neoplasma, disebut
progresi,
memerlukan perubaan genetik lebih lanjut untuk meningkatkan proliferasi
sel. Elemen penting tahap ini termasuk penyebaran tumor ke dalam
jaringan lokal dan perkembangan metastase.
Zat-zat
yang bersifat karsinogen atau inisiator termasuk senyawa kimia, fisika,
dan biologi. Paparan senyawa kima mungkn terjadi akibat pekerjaan dan
lingkungan seiring dega kebiasaan gaya hidup. Hubungan antara senyawa
Anilin dan kanker kandung kemih adaah salah satu contoh. Benzen
diketahui penyebab beberapa leukemia. Beberapa obat dan hormon yang
digunakan untuk tujuan terapetik juga digolongkan sebagai senyawa
karsinogen (Tabel 124-1). Senyawa fisika yang bertindak sebagai
karsinogen termasuk radiasi ionisasi dan sinar UV Jenis radiasi ini
menginduksi mutasi denga membentu radikal bebas yang merusak DNA dan
komponen seluler yang lain. Virus adalah zat biologis yag berhubunga
dengan kanker tertentu. Virus
Epstein-Barr dipercaya merupakan zat inisiator pada penyakit
African Burrkit’s lymphoma.
Demikian juga infeksi virus Hepatitis B diketahui sebagai penyebab
utama dari kanker sel hati.Dari semua karsinogen yang terlah disebutkan,
begitu pula dengan usia, jenis kelamin, diet, faktor tumbuh, dan
iritasi kronik adalah beberapa faktor yang dinilai mempengaruhi
karsinogenesis.
DASAR GENETIK KANKER
Kanker teah dijelaskan sebagai “ penyakit gen yang berkembang dari
kerusakan genetik dengan bermacam-macam bentuk dan menyebabkan
penyimpangan baik dari bentuk, maupun fungsi biokimia gen.” Pada
tahun-tahun sekarang ini, ada suatu kemajuan dalam pemahaman perubahan
genetik yang menyebabkan perkembangan kanker, secara luas, karena
kemajuan teknik riset dan adanya informasi terbaru sebagai bagian dari
proyek genom manusia. Ada dua kelas besar dari perkembangan gen dalam
karsinogenesis : oncogene dan tumor-suppressor gene. Gambar 124-3
menggambarkan efek oncogene dan tumor-suppressor gene pada fungsi sel
normal. Oncogene berkembang dari gen normal, disebut protooncogene, dan
mungkin memiliki peranan penting pada semua fase karsinogenesis.
Protooncogene terdapat dalam semua sel dan merupakan regulator penting
dari fungsi sel normal, termasuk siklus sel. Perubahan genetik dari
protooncogene melalui mutasi, penyusunan ulang kromosom, atau pengerasan
sel yang mengaktivasi oncogene. Perubahan genetik ini mungkin
disebabkan oleh senyawa karsinogenik seperti : radiasi, kimia, dan virus
(mutasi somatik), atau bakteriofage (mutasi bakteri). Satu kali
aktivasi, oncogene menghasilkan jumlah yang berlebihan dari produk gen
normal atau produk gen abnormal. Hasilnya adalah gangguan regulasi
pertumbuhan sel normal dan proliferasi, yang memberikan keuntungan yang
nyata bagi pertumbuhan sel dan meningkatkan kemungkinan transformasi
neoplastik. Sebagai contoh adalah keluarga jamur dari oncogene. Produk
gen normal dari aktivitas jamur sebagai sinyal proliferasi sel. Sebagai
oncogene, produk gen terdapat secara berlebihan atau menigkat, sebagai
hasil sdari proliferasi sel yang berlebihan. Tabel 124-2 memberikan
contoh oncogene lain dan klasifikasinya berdasarkan mekanisme.
Sebaliknya, tumor-suppressor gene mengatur dan menghambat pertumbuhan
sel abnormal dan proliferasi sel yang tidak tepat. Hilangnya gen atau
mutasi yang dihasilkan karena pertumbuhan sel melebihi normal yang tidak
dapat dikendalikan (lihat gambar 124-3). Dua contoh yang umum dari
tumor-suppressor gene yaitu gen retinoblastoma dan gen p53. Mutasi p53
adalah salah satu perubahan genetik yang paling sering berkaitan dengan
kanker, dan diperkirakan terjadi pada pertengahan penyakit. Produk gen
normal dari p53 bertanggung jawab pada regulasi negatif dari siklus sel,
membiarkan siklus terhenti untuk perbaikan, koreksi, dan respon
terhadap sinyal eksternal lain. Inaktivasi p53 menghilangkan hal
tersebut, menyebabkan mutasi terjadi. Mutasi p53 telah dihubungkan pada
berbagai macam penyakit, termasuk tumor otak (astrocytoma), kanker
payudara, kanker kolon, kanker paru-paru, kanker serviks, dan kanker
anus, juga osteosarkoma. Fungsi penting yang lain dari p53 yaitu
memodulasi efek obat sitotoksik. Kehilangan p53 berhubungan denga
resistensi obat antineoplastik.
Kelompok gen lain yang
penting dalam karsinogenesis yaitu, DNA repair gene. Fungsi normal dari
gen ini adalah memperbaiki DNA yang rusak akibat faktor lingkungan,
atau kesalahan pada DNA yang terjadi selama proses replikasi. Jika tidak
dikoreksi, kekeliruan ini dapat menghasilkan mutasi yang mengaktivasi
oncogene atau inaktivasi tumor-suppressor gene. Seperti kebanyakan
mutasi yang terjadi pada genom, resiko transformasi penyakit meningkat.
DNA repair gene dikelompokkan sebagai tumor-suppressor gene, karena
kehilangan fungsi gen ini menyebabkan peningkatan resiko karsinogenesis.
Defisiensi DNA repir gene ditemukan dalam kanker kolon turunan
(hereditary nonpolyposis colon cancer) dan sindrom kanker payudara.
Oncogene dan tumor suppressor gene memberikan rangsangan dan hambatan
sinyal yang akhirnya mengatur siklus sel. Sinyal ini berkumpul pada
sistem molekular di dalam nukleus yang dikenal sebagai cell cycle clock
(Lihat gambar 124-3). Fungsi dari cell cycle clock pada jaringan normal
adalah menggabungkan masukan sinyal dan menentukan apakah siklus sel
harus diproses. Sel ini tersusun dari rangkaian interaksi protein, yang
paling penting adalah cyclin dan cyclindependent kinase (CDKs). Cyclin
(terutama cyclin D1) dan CDKs meningkatkan jumlah pemasukan sinyal ke
dalam siklus sel dan terdapat berlebihan pada beberapa kanker, termasuk
kanker payudara. CDKs inhibitor telah diidentifikasi sebagai negatif
regulator yang penting pada siklus sel.
Ketika
mekanisme regulasi normal dari pertumbuhan sel gagal, back up defense
system mungkin diaktivasi. Pertahanan-pertahanan sekunder termasuk
apoptosis (kematian sel yang telah diprogram atau bunuh diri) dan
cellular senescence (penuaan). Apoptosis adalah mekanisme normal dari
kematian sel yang diperlukan untuk homeostasis jaringan. Proses ini
diregulasi oleh oncogene dan tumor-suppressor gene dan juga mekanisme
kematian sel setelah terpapar senyawa-senyawa sitotoksik. Jumlah yang
berlebihan dari oncogene bertanggung jawag terhadap apoptosis mungkin
menyebabkan kematian sel, yang berpotensi meningkatkan keparahan
penyakit. bcl-2 oncogene adalah salah satu contoh. Abnormalitas kromosom
yang paling sering ditemukan pada penyakit lymphoma adalah translokasi t
( 14:18 ). Bcl-2 protooncogene secara normal terdapat pada kromosom 18.
Translokasi dari protooncogene ke kromosom 14 yang dekat dengan rantai
besar gen immunoglobulin menyebabkan kelebihan bcl-2, dimana menurunkan
apoptosis dan memberikan keuntungan sel untuk bertahan hidup. Studi
menunjukkan bahwa p53 juga merupakan regulator apoptosis. Kehilangan p53
merusak jalur normal apoptosis, memberikan keuntungan sel bertahan
hidup. Bukti baru juga mengungkapkan aturan yang penting pada apoptosis
sebagai mekanisme dari resistensi bawaan terhadap kemoterapi.
Cellular senescence adalah mekanisme pertahanan penting lainnya. Studi
laboratorium menunjukkan bahwa sekali populasi melakukan penggandaan
sejumlah sel, pertumbuhan berhenti dan sel mati. Hal ini dikenal sebagai
cellular senescence, suatu proses yang diregulasi oleh telomer. Telomer
adalah segmen DNA atau bagian yang terletak pada ujung kromosom.
Telomer bertanggung jawab melindungi ujung DNA dari kerusakan. Dengan
replikasi masing-masing, rantai sel telomer diperpendek. Setelah telomer
diperpendek menjadi rantai yang lebih pendek, cellular senescence
dipercepat. Dalam hal ini, telomer menghitung dan membatasi jumlah
penggandaan sel. Dalam sel-sel kanker fungsi dari telomer dihambat oleh
banyaknya enzim yang dikenal dengan telomerase. Telomerase menggantikan
tempat telomer yang hilang pada saat pembelahan sel, dengan demikian
menghindari cellular senescence dan jumlah penggandaan sel yang tidak
terbatas. Telomerase merupakan target bagi pengembangan obat
antineoplastik.
Sebagai informasi yang berkenaan
dengan aturan dari akumulasi oncogene dan tumor suppressor gene, ini
menjadi bukti bahwa mutasi tunggal kemungkinan tidak menyebabkan kanker.
Ilmuwan menyatakan bahwa kombinasi mutasi diperlukan untuk
karsinogenesis dan bahwa tiap-tiap mutasi diturunkan oleh sel-sel
generasi selanjutnya (Gambar 124-4). Dengan demikian, beberapa mutasi
genetik yang terdeteksi mungkin terdapat dalam tumor yang telah
diperiksa. Mutasi dini ditemukan di dalam lesi pramalignan dan dalam
tumor, Sebaliknya mutasi lebih lanjut hanya ditemukan pada tumor yang
diperiksa. Teori rangkaian mutasi genetik ini yang dihasilkan dalam
kanker telah ditunjukkan pada kanker kolon dan tumor otak. Pada kanker
kolon, awal mula mutasi genetik dipercaya terjadi karena hilangnya
adenomatous polyposis coli gene, dimana menghasilkan susunan polip kecil
yang tidak berbahaya. Mutasi oncogenik dari ras gene seringkali ke
langkah berikutnya, menyebabkan pembesaran polip. Kehilangan fungsi
enzim yang memperbaiki kesalahan DNA mungkin terjadi pada banyak hal
dalam tahap progresi dari transformasi malignant. Hilangnya gen p53 dan
gen yang lain dipercaya menjadi gen yang dihapus pada kanker
kolorektal,transformasi yang lengkap menjadi lesi yang berbahaya.
Kelihangan p53 diperkirakan menjadi keadaan yang terlambat dalam
perkembangan dan progresi penyakit.
Identifikasi gen
dan protein lain yang menyebabkan karsinogenesis merupakan beberapa
implikasi klinis yang penting. Pada masa yang akan datang, mereka
mungkin digunakan dalam pemeriksaan kanker untuk mengidentifikasi
individu yang beresiko tinggi menderita kanker, dan pengobatan kanker
untuk membuat senyawa antikanker dan gen terapi yang baru. Normalitas
genetik yang spesifik secara umum berhubungan dengan beberapa tipe
kanker yang memberikan bantuan terhadap normalitas tersebut dalam
diagnosa kanker. Jika ada gen ini (misalnya gene expression profile),
dapat dipercaya untuk memprediksi studi klinis kanker atau respon terapi
kanker tertentu, kemudian analisis genetik mungkin juga menjadi
prognosis yang penting dan alat untuk menetapkan pengobatan.
PRINSIP PERKEMBANGAN TUMOR
Studi perkembangan tumor menjadikan landasan bagi banyak prinsip dasar
dari kemoterapi kanker modern. Perkembangan pada kebanyakan tumor
digambarkan oleh kurva pertumbuhan tumor Gompertzian (Gambar 124-5).
Gompertz adalah seorang penaksir asuransi dari Jerman yang menggambarkan
hubungan antara usia dengan kematian. Model matematika ini juga
memperkirakan proliferasi sel tumor. Pada tahap awal, pertumbuhan tumor
adalah eksponensial, yang berarti bahwa tumor memerlukan waktu yang
konstan untuk menggandakan diri menjadi 2 kali lipat. Selama masa awal
ini sebagian besar sel tumor membelah secara aktif. Populasi sel ini
disebut fraksi tumbuh. Waktu pembelahan, atau waktu yang diperlukan
tumor untuk menggandakan jumlahnya sangat singkat. Karena kebanyakan
obat-obat antikanker memiliki efek yang besar terhadap pembelahan sel
yang cepat, tumor sangat sensitif terhadap efek dari kemoterapi ketika
tumor tersebut masih kecil dan fraksi tumbuh masih tinggi. Meskipun
begitu, tumor yang telah tumbuh, waktu pembelahan diri lambat. Fraksi
tumbuh menurun, kemungkinan karena perkembangan tumor dipengaruhi oleh
darah dan suplai makanan atau ketidakmampuan darah dan nutrisi berdifusi
melalui massa tumor. Ada perbedaan yang besar dalam mengukur waktu
pembelahan pada kanker yang berbeda. Waktu pembelahan diri dari
kebanyakan tumor padat sekitar 2-3 bulan. Meskipun begitu, beberapa
tumor memiliki waktu pembelahan hanya beberapa hari (misalnya lymphoma
ganas) dan lainnya malah memiliki waktu pembelahan yang lebih lama
(misalnya beberapa tumor kelenjar saliva).
Gambar
124-5 juga menunjukkan dampak dari tumor yang menyusahkan. Diperlukan
sekitar 109 sel kanker ( berat 1 gram, diameter 1 cm) dari tumor agar
dapat dideteksi secara klinis dengan palpation dan radiografi. Tumor
seperti itu telah mengalami 30 kali pembelahan dari jumlah sel. Tumor
tersebut hanya memerlukan tambahan 10 kali pembelahan dari berat 1 gram
untuk mencapai berat 1 kg. Tumor yang memiliki 1012 sel kanker (berat 1
kg) dianggap mematikan. Dengan demikian, kebanyakan tumor tidak
terdeteksi secara klinis pada pertengahan masa hidupnya. Tumor yang
menyusahkan juga berdampak pada respon kemoterapi. Hipotesis pembunuhan
sel menyatakan bahwa persentase tertentu dari sel kanker (bukan jumlah
secara keseluruhan0 akan mati dengan pemberian masing-masing kemoterapi.
Sebagai contoh, jika tumor mengandung 1000 sel kanker dan regimen
kemoterapi membunuh 90% dari sel, maka 10% atau 100 sel kanker masih
tersisa. Pemberian kemoterapi yang kedua membunuh sekitar 90% sel yang
tersisa, dan kembali menyisakan 10% atau 10 sel kanker. Berdasarkan
hipotesa ini tumor tidak akan pernah mencapai angka nol. Tumor yang
mengandung kurang dari 104 sel kanker dipercaya dapat dieliminasi oleh
faktor tubuh inang, termasuk mekanisme immunologi, dan faktor ini harus
ditempatkan untuk kemungkinan penyembuhan. Keterbatasan teori ini adalah
bahwa teori ini mengasumsikan semua kanker memiliki respon yang sama
dan bahwa resistensi obat, serta metastasis tidak terjadi.
INVASI DAN METASTASIS
Metastasis
adalah sel-sel neoplasma yang menyebar dari tempat tumor primer ke
daerah yang lebih luas. Meskipun ada kemajuan teknik diagnosa dan
pemeriksaan terhadap kanker, banyak pasien memiliki penyakit metastasis
yang terdeteksi pada saat diagnosa. Sekali penyebaran metastasis dapat
dibuktikan secara klinis, kanker jarang dapat disembuhkan. Diagnosa
terbaru pasien kanker mungkin juga memiliki mikrometastasis kanker.
Meskipun tidak terdeteksi secara klinis, kelompok kecil dari sel
penyakit ini pasti ada, karena banyak pasien kemudian sakit kembali pada
daerah lain meskipun tumor primer telah diangkat. Beberapa pasien
dengan penyakit mikrometastasis mungkin dapat disembuhkan dengan
kemoterapi sistemik.
Dua jalur utama metastasis adalah
melalui saluran darah dan limfe. Yang lain, cara yang lebih jarang pada
penyebaran penyakit adalah diseminasi melalui ciran serebrospinal dan
penyebaran transabdominal di dalam rongga perut. Tumor secara konstan
melepaskan sel-sel neoplasma ke dalam sirkulasi sistemik atau di sekitar
limfe. Proses ini mungkin dimulai pada awal pertumbuhan tumor dan
sering meingkat bersamaan dengan waktu. Waktu terjadinya metastasis
sangat tergantung pada biologis tumor. Kanker payudara, sebagai contoh,
melakukan metastasis pada waktu yang sangat cepat. Tidak semua pelepasan
sel kanker atau pembenihan menghasilkan lesi metastatik. Sel ini
pertama sekali harus menemukan habitat yang cocok atau lingkungan yang
sesuai untuk pertumbuhan. Proses ini digambarkan dalam berbagai pola
metastase yang merupakan karakteristik dari tiap jenis kanker. Suatu
contoh adalah kanker prostat, dimana metastase biasa terjadi pada
tulang, tapi jarang ke otak.
Proses invasi dan
metastasis meliputi langkah-langkah yang esensial (Gambar 124-6).
Setelah transformasi neoplasma, sel penyakit dan sekret dari jaringan di
sekitarnya yang mendorong pembentukan pembuluh darah baru untuk
memberikan oksigen dan nutrisi. Proses ini dikenal sebagai angiogenesis
atau neovascularization. Sel-sel tumor kemudian harus terepas dari massa
primer dan menyerbu pembuluh darah dan limfe di sekitarnya. Sel-sel
tumor atau sel-agregat terlepas dan emboli menuju pembuluh tersebut,
tetapi kebanyakan tidak bisa bertahan pada sirkulasi. Sel-sel yang
menyebar kemudian harus melekt pada endotelium pembuluh darah. Sel-sel
mungkin berkembang biak di dalam lumen pembuluh, tetapi kebanyakan
menembus ke dalam jaringan di sekitarnya. Mikrolingkungan lokal mungkin
memberikan faktor tumbuh yang dapat bertindak sebagai penyaring energi
untuk berkembang biak dari metastase. Pada setiap langkah, sel metastase
potensial harus bertarung dengan sistem kekebalan inang. Terakhir,
metastase harus kembali memulai angiogenesis untuk memastikan
perkmbangan dan proliferasi. Karena angiogenesis telah dikenal sebagai
elemen penting dalam pertumbuhan tumor primer sama seperti metastase,
ini menjadi target pengembangan obt-obat antikanker yang baru.
PATOLOGI KANKER
KARAKTERISTIK TUMOR
Tumor mungkin jinak atau ganas. Tumor jinak adalah pertumbuhan
nonkanker yang biasanya kecil, bersifat lokal dan lambat. Sel-sel dari
tumor jinak mirip dengan sel-sel darimana mereka berkembang. Massa ini
jarang bermetastasis, dan satu kali pemusnahan, tumor tersebut jarang
sekali kambuh. Sebaliknya, tumor ganas menyerbu dan menghancurkan
jaringan di sekelilingnya. Sel-sel dari tumor ganas secara genetik tidak
stabil, dan hilangnya bentuk sel normal menghasilkan sel-sel yang tidak
sama dengan jaringannya atau asal mula sel tersebut. Sel ini kehilangan
kemampuan untuk melakukan fungsinya yang biasa. Kehilangan struktur dan
fungsi ini didefinisikan sebagai anaplasia. Kebalikan dari tumor jinak,
tumor ganas cenderung bermetastasis dan sebagai akibatnya kekambuhan
umum terjadi setelah pengangkatan atau pemusnahan tumor primer.
ASAL MULA TUMOR
Tumor mungkin timbul pada salah satu dari empat jenis jaringan dasar :
jaringan epitel, jaringan penyambung (misalnya pada otot, tulang dan
kartilago), jaringan limfoid dan jaringan saraf. Mekipun beberapa sel
ganas tidak sama dengan sel-sel induknya, sel yang terlibat biasanya
cukup mengganggu sifat induk mereka untuk mengidentifikasi asal sel
tersebut. Tumor jinak dinamakan dengan menambahkan akhiran –oma untuk
nama dari jenis sel. Karena itu, adenoma merupakan pertumbuhan jinak
yang berasal dari kelenjar atau pertumbuhan yang menunjukkan pola
susunan kelenjar. Tabel 124-3 menuliskan tatanama tumor yang umum
berdasarkan jenis jaringan
Beberapa kanker terbentuk
lebih dahulu dengan perubahan sel yang abnormal, tetapi tidak ganas.
Koreksi dari perubahan dini seharusnya dapat mencegah terjadinya kanker.
Lesi prakanker mungkin digambarkan terdiri dari sel hiperplastik atau
sel displastik. Hiperplasia adalah suatu peningkatan jumlah sel-sel di
dalam jaringan atau organ tertentu, dimana menghasilkan peningkatan
ukuran dari organ. Hal itu seharusnya tidak membingungkan dengan
hipertropi, yang mana meningkatkan ukuran masing-masing sel. Hiperplasia
terjadi dalam respon terhadap stimulus dan kembali ketika rangsangan
tersebut dipindahkan. Displasia didefinisikan sebagai perubahan abnormal
pada ukuran, bentuk, dan organisasi sel-sel atau jaringan. Hiperplasia
dan displasia mungkin muncul lebih dahulu dari kanker, yaitu beberapa
bulan atau tahun.
Sel-sel ganas dibagi ke dalam sumber
epitelium atau tipe jaringan lain. Karsinoma adalah pertumbuhan ganas
yang timbul dari sel-sel epitelium. Pertumbuhan ganas dari otot ata
jaringan penyambung disebut sarkoma. Untuk itu adenokarsinoma adalah
tumor ganas yang muncul dari jaringan glandular. Istilah lain yang
sering digunakan dalam deskripsi dari penyakit ganas adalah carcinoma in
situ. Dalam hal ini, kanker terbatas pada asal sel epiteium, yang belum
menyerang membran dasar. Carcinoma in situ adalah suatu tingkat
prainvasi dari penyakit, dan kebanyakan tumor berkembang melebihi tahap
ini pada saat diagnosa. Sama seperti semua sistem klasifikasi, ada
pengecualian terhadap aturan ini. Penyakit yang berasal dari peredaran
darah, seperti leukemia dam limfoma, digolongkan secara terpisah.
Leukemia dan limfoma dibicarakan pada bab selanjutnya.
DIAGNOSIS DAN STADIUM
PEMERIKSAAN
Karena kanker adalah penyakit yang paling dapat disembuhkan melalui
pembedahan atau radiasi sebelum bermetastasis, deteksi lebih dini dan
pengobatan memiliki keuntungan yang benar-benar nyata. Sebagai tambahan,
tumor yang kecil lebih responsif terhadap kemoterapi, seperti yang
pernah dibicarakan sebelumnya. Diagnosa lebih dini sangat sulit untuk
beberapa kanker sebab kanker tersebut tidak memberikan tanda-tanda
klinis atau gejala-gejala sampai mereka menjadi besar atau
bermetastasis. Program pemeriksaan kanker disusun untuk mendeteksi
sel-sel kanker dalam manusia yang belum berkembang gejala-gejalanya.
Kekurang-efektifan dari metode pemeriksaan beberapa kanker dan sulitnya
masuk ke beberapa tempat anatomi menyebabkan proses yang menyulitkan.
Edukasi kepada masyarakat tentang tanda-tanda penyakit lebih dini
sangatlah penting untuk memudahkan deteksi lebih awal. Bagi beberapa
kanker, prosedur pemeriksaan yang efektif telah dibuat. Uji noda
Papanicolaou (Pap), sebagai contoh, merupakan alat yang efektif untuk
mendeteksi kanker serviks pada tingkat yang lebih awal. Pemeriksaan
sendiri terhadap payudara pada wanita dan testikel pada pria mungkin
bisa mendiagnosa lebih dini kanker pada organ tersebut. The American
Cancer Society telah menyebutkan garis-garis besar untuk uji pemeriksaan
rutin.
DIAGNOSIS
Adanya tanda-tanda dan gejala-gejala kanker berbeda-beda secara luas
dan tergantung pada jenis kanker. Ditunjukkan pada orang dewasa mungkin
termasuk tujuh tanda-tanda klinis kanker manapun (Tabel 124-5), seperti
nyeri atau hilangnya nafsu makan. Tanda-tanda klinis kanker pada
anak-anak berbeda, dan gambaran jenis kanker lebih sering pada populasi
pasien (Tabel 124-6). Meskipun dengan peningkatan kesadaran masyarakat,
rasa takut terhadap diagnosa kanker dapat menghalangi proses diagnosa.
Diagnosa yang pasti terhadap kanker mengandalkan usaha memperoleh sampel
jaringan atau sel-sel yang diduga berbahaya dan penilaian patologi pada
sampel tersebut. Sampel ini dapat diperoleh dengan beberapa metode,
termasuk biopsi, pengelupasan sitologi atau penggunaan jarum yang halus.
Diagnosa jaringan sangat diperlukan, karena banyak tumor jinak dapat
menjadi kanker. Pengobatan tertentu jangan dimulai tanpa diagnosa
patologi.
STADIUM
Sebagai
tambahan ada diagnosa jaringan, tumor harus ditetapkan stadiumnya untuk
menentukan tingkat penyakit sebelum memulai pengobatan apapun. Proses
ini diatur oleh pengetahuan biologi dari tumor dan dengan tanda-tanda
dan gejala-gejala yang diperoleh dari pemeriksaan historis dan fisik.
Stadium memberikan informasi pada ramalan dan seleksi pengobatan.
Setelah pengobatan dilaksanakan, penentuan stadium selalu diulang untuk
mengevaluasi keefektivan pengobatan. Kriteria stadium yang seragam
adalah sengat penting dalam riset klinis yang dimaksudkan untuk evaluasi
rgimen pengobatan kanker. Penentuan stadium merupakan sesuatu yang
berharga dalam mempelajari lebih jauh tentang biologi tumor dari jenis
yang berbeda. Penentuan stadium meliputi sinar x, computed tomography
scans, magnetic resonance imaging, ultrasounds, bone-marrow biopsy, bone
scans, lumbar puncture, dan sejumlah tes laboratorium , termasuk
penandaan tumor yang tepat. Beberapa kanker menghasilkan antigen atau
zat lain yang merupakan ciri khas kanker tersebut. Ini juga disebut
penandaan tumor yang tidak spesifik dan mungkin terus meningkat pada
banyak jenis kanker yang berbeda, atau pada pasien dengan penyakit yang
tidak ganas. Sebagai hasilnya, penandaan tumor secara umum lebih berguna
untuk mengawasi respon dan mendeteksi kambuhnya panyakit daripada
sebagai alat diagnosa. Sebagai contoh adalah pengukuran human chorionoc
gonadotropin dan alpha fetoprotein pada pasien dengan kanker testikular,
atau prostate-specific antigen dalam kanker prostat.
Sistem penentuan stadium yang paling sering digunakan untuk tumor padat
adalah klasifikasi TNM, dimana T = tumor, N = Node, dan M= metastase,
batas numerik yang disusun untuk setiap huruf menunjukkan ukuran atau
keparahan penyakit. Penyusunan tingkat tumor menjelaskan ukuran dari
massa primer dan range dari T1-T4. Carcinoma in situ dituliskan Tis.
Node adalah menggambarkan tingkat keparahan dan kualitas dari node
tersebut (N0-N3). Metastase secara luas adalah jumlah yang bergantung
pada ada atau tidak (M0 atau M1). Untuk menyederhanakan proses penentuan
stadium, kebanyakan kanker dikelompokkan berdasarkan tingkat keparahan
penyakit dengan sistem numerik meliputi stadium I-IV. Stadium I biasanya
menunjukkkan tumor lokal, stadium II dan III menunjukkan lokal dan
perluasan derah penyakit, dan stadium IV menunjukkan metastasis yang
telah menyebar. Rating yang disusun TNM menerjemahkan ke dalam
klasifikasi stadium yang khusus. Sebagai contoh, T3N1M0 menggambarkan
massa primer yang sedang sampai besar, meliputi daerah limfa dan tidak
terjadi penyebaran metastase, dan pada kebanyakan kanker merupakan
stadium III. Kriteria untuk menggolongkan besarnya penyakit merupakan
hal yang spesifik untuk masing-masing jenis kanker yang berbeda. Bagi
beberapa tumor, pilihan sistem alfabet (stadium A, B, C dan D) digunakan
dalam praktek klinik. Tabel 124-7 memberikan suatu contoh dari sistem
penentuan stadium untuk kanker kolorektal.
PENGOBATAN : Cara-cara Pengobatan Kanker
Empat
cara yang utama digunakan dalam pendekatan pengobatan kanker :
pembedahan, radiasi, kemoterapi dan terapi biologi. Pembedahan adalah
cara yang paling lama, dimana memainkan peranan besar dalam diagnosa dan
pengobatan kanker. Pembedahan merupakan pilihan terakhir untuk
kebanyakan tumor padat yang didiagnosa pada stadium awal. Terapi radiasi
adalah yang pertama digunakan untuk pengobatan kanker pada akhir
tahun1800-an, dan merupakan cara yang utama dalam manajemen kanker,
meskipun sangat efektif untuk mengobati berbagai jenis kanker,
pembedahan dan radiasi merupakan pengobatan secara lokal. Cara ini
sepertinya menghasilkan kesembuhan pasien dengan penyakit lokal. Tapi
karena kebanyakan pasien kanker memiliki penyakit metastatik saat
diagnosa, terapi lokal sering gagal untuk mengeliminasi kanker secara
lengkap. Sebagai tambahan, penyakit sistemik seperti leukemia tidak
dapat diobati secara lokal. Kemoterapi (termasuk terapi hormon) mencapai
sirkulasi sistemik dan secara teoritis dapat mengobati tumor primer dan
setiap penyakit metastase. Terapi biologi sekarang ini dipertimbangkan
dalam pengertian yang lebih luas dari terapi langsung secara biologis.
Immunoterapi, bentuk terapi biologis dini yang penting, biasanya
meliputi stimulasi sistem kekebalan tubuh pasien untuk melawan kanker.
Senyawa-senyawa yang digunakan dalam immuno terapi biasanya secara alami
adalah sitokin, yang diproduksi dengan teknologi rekombinan DNA.
Contoh-contoh senyawa yang digunakan dalam immunoterapi termasuk
interferon (IFNr) dan interleukin (ILs). Terapi langsung secara biologis
termasuk antibodi monoklonal, terapi lain yang menjadi target adalah
tyrosine kinase inhibitor atau proteosome inhibitor dan vaksin tumor.
Banyak
kanker kelihatannya dieliminasi dengan pembedahan atau radiasi.
Meskipun begitu, insiden yang tinggi dari kambuhnya penyakit termasuk
bahwa tumor primer memulai metastasis sebelum diangkat. Metastasis dini
terlalu kecil untuk terdeteksi dengan uji diagnosa yang sesuai saat ini,
dan dikenal sebagai mikrometastase. Terapi tambahan diartikan sebagai
senyawa sistemik yang digunakan untuk membasmi mikrometastase setelah
penggunaan pengobatan secara lokal seperti pembedahan atau radiasi
ataupun keduanya. Tujuan dari terapi sistemik diberikan dalam hal ini
adalah untuk mengurangi tingkat kambuhnya penyakt dan memperpanjang masa
hidup. Jadi, terapi tambahan diberikan pada pasien yang berpotensi
sembuh dari penyakit yang tidak terdeteksi secara klinis setelah
pembedahan atau radiasi. Karena terapi tambahan diberikan pada waktu
kanker tidak terdeteksi, efektivitasnya tidak dapat diukur dengan
menilai respon, tapi dievaluasi dengan tingkat kambuhnya penyakit dan
ketahanan hidup. Nilai dari terapi tambahan sangat baik diberikan pada
kanker kolorektal dan kanker payudara. Kemoterapi mungkin juga diberikan
dalam tambahan yang baru atau sebelum pembedahan. Tujuan ini adalah
untuk membuat cara-cara pengobatan lainnya lebih efektif dengan
mengurangi gejala tumor dan untuk membasmi mikrometastase. Sebagai
contoh, pada kanker kepala dan leher, kemoterapi tambahan digunakan
dalam percobaan untuk mengecilkan tumor dan membuatnya lebih memudahkan
operasi selanjutnya, dan kemungkinan menyelamatkan organ-organ penting,
seperti larynx.
Manajemen dari kebanyakan jenis kanker meliputi
penggunaan kombinasi terapi. Kanker payudara stadium awal adalah satu
contoh yang baik dari penggunaan kombinasi pengobatan.Tumor primer
diangkat selama operasi, dan terapi radiasi diberikan untuk menyisakan
payudara (setelah lumpectomy) atau pada axila (jika terdapat penandaan
limfe). Kemoterapi tambahan atau terapi hormon kemudian diberikan untuk
membasmi mikrometastase.
