124
PENGOBATAN KANKER DAN KEMOTERAPI
Carol McManus Balmer, Amy
Wells Valley, dan Andrea Iannucci
KONSEP-KONSEP POKOK
1.
Karsinogenesis adalah suatu
proses yang bertahap, termasuk inisiasi, promosi, konversi dan progresi.
Perkembangan sel-sel normal dan sel-sel kanker dikendalikan secara seimbang
atau tidak seimbang oleh oncogene, protooncogene, dan hasil-hasil protein gen
penekan tumor. Penggandaan mutasi genetik diperlukan untuk mengubah sel normal
menjadi sel kanker. Apoptosis dan seluler senescence (menua) adalah mekanisme
yang normal dari kematian sel.
2.
Pola pertumbuhan tumor dapat
dijelaskan secara matematika dengan kurva pertumbuhan Gompertzian. Banyak orang
pada masa hidupnya mengidap kanker tanpa diketahui secara klinis.Kurva
pertumbuhan menggambarkan konsep eksponensial pertumbuhan tumor, fraksi
pertumbuhan, tingkat keparahan tumor, dan waktu pembelahan.
3.
Pasien dengan bukti kanker
metastatik secara klinis jarang sekali dapat sembuh, deteksi dini sangatlah
penting. Program pemeriksaan disusun untuk mendeteksi kanker pada orang yang
beresiko terkena jenis kanker tertentu tanpa diketahui gejalanya. Mengetahui
tanda-tanda bahaya kanker lebih dini juga penting dalam pemeriksaan awal, saat
perkembangan kanker belum meluas.
4.
Pengobatan kanker seharusnya tidak
dimulai sampai diagnosa membuktikan adanya kanker pada jaringan ( histologi ).
Tingkatan kanker secara klinis memberikan perkiraan informasi, dan dalam
hubungannya dengan tujuan pengobatan pasien, memberikan petunjuk untuk seleksi
pengobatan kanker. Tujuan pengobatan kanker termasuk kesembuhan, waktu hidup
yang lebih lama, dan meringankan gejala. Terapi dengan pembedahan dan radiasi
memberikan kesempatan yang baik bagi pasien untuk sembuh dari kanker pada suatu
jaringan, tetapi metode pegobatan sistemik diperlukan untuk kanker sistemik.
5.
Terapi tambahan biasanya
merupakan terapi sistemik yang diberikan untuk mengobati setiap mikrometastasis
yang masih tertinggal setelah pengobatan penyakit tertentu. Karena terapi
tambahan diberikan pada pasien tanpa bukti klinis adanya kanker, khasiat
pengobatan tidak menjamin bagi setiap individu pasien, tetapi diperkirakan
hanya untuk keseluruhan pasien. Keputusan pengobatan secara umum berdasarkan
perkiraan adanya faktor resiko pada setiap individu pasien dan perkiraan resiko
kambuhnya kanker pada pasien tersebut. Efektivitas dari terapi tambahan padat
diukur secara statistik, dengan penurunan resiko kambuhnya penyakit baik relatif
maupun absolut. Sebaliknya, hasil terapi dapat diperkirakan pada setiap
individu pasien penyakit metastatik dengan mengartikan kriteria respon secara
hati-hati. Kriteria respon adalah ciri-ciri penyakit, biasanya termasuk respon
lengkap, respon parsial, penyakit yang menetap, kemajuan, dan manfaat klinis.
6.
Sel-sel kanker secara genetik
tidak stabil, yang menghasilkan massa
tumor dari sel-sel heterogen, dan membuat kanker menjadi suatu “moving target”
dari terapi obat. Banyak terdapatnya klon yang berbeda dari sel-sel kanker pada
kebanyakan pasien memberikan alasan untuk manggunakan obat-obat kanker dalam
kombinasi, dan alasan yang sama untuk kegagalan terapi obat kanker untuk
menyembuhkan banyak pasien dengan kanker yang sudah parah.
7.
Jumlah dosis yang disepakati
untuk terapi obat kanker dengan menunda atau mengurangi dosis, cukup memberikan
hasil. Rejimen dosis dan cara pemberian dari beberapa obat antikanker sangat
mempengaruhi kemanjuran dan toksisitas obat tersebut. Senyawa penolong,
antidotum, atau senyawa pelindung lainnya tersedia untuk beberapa obat-obat
kanker, dan dapat digunakan untuk meminimalkan toksisitas obat terhadap sel-sel
normal. Memahami patofisiologi dari toksisitas obat kemoterapi dapat menjadi
petunjuk untuk pencegahan yang lebih efektif dan pengobatan toksisitas obat
tersebut. Modifikasi dosis dari beberapa obat kanker mungkin diperlukan pada
pasien dengan fungsi ginjal dan hati yang rusak, untuk mengurangi resiko
toksisitas yang berbahaya. Identifikasi bermacam-macam genetik yang mempengaruh
aktivitas obat dan metabolismenya mungkin memberikan manfaat bagi perkembangan
rejimen terapi obat secara individu dengan efektivitas yang optimal dan
toksisitas yang rendah.
8.
Sistem kekebalan adalah
pertahanan alami tubuh melawan kanker dan sangat berguna untuk mengobati kanker
yang ada.
9.
Perkembangan senyawa target
secara biologis yang memanfaatkan perbedaan antara sel kanker dan sel normal
memberikan spesifikasi yang lebih baik terhadap sel kanker dengan sedikit
kerusakan pada sel normal. Antibodi monoklonal dalam pengobatan kanker
mengenali suatu antigen yang ditunjukkan secara khusus pada sel-sel kanker, dan
dapat digunakan sebagai target obat atau radioisotop terhadap antigen yang
menunjukkan sel kanker.
10.
Perkembangan beberapa kanker
payudara dan kanker prostat dinutrisi oleh hormon seksual. Eliminasi efek dari
hormon yang menutrisi dapat mengurangi perkembangan kanker.
11.
Tumor harus menumbuhkan
pembuluh darah yang baru supaya dapat berkembang.
12.
Myelosupresi, yang membuat
resiko infeksi dan pendarahan, adalah dosis akut yang membatasi toksisitas pada
kebanyakan obat-obat kanker. Resiko infeksi pada ppasien neutropenia
dihubungkan dengan kedalaman dan durasi neutropenia. Indikator yang dapat
diandalkan terhadap infeksi pada pasien neutropenik adalah demam. Demam yang
tidak jelas pada pasien neutropenia memerlukan terapi empiris antibiotik yang
cepat. Kelompok-faktor perangsang mungkin menurunkan resiko demam neutropenia.
Garis-garis besar klinis berdasarkan bukti diagnosa harus digunakan pada sumber
pelayanan yang lebih murah seperti hematopoietic growth factors.
13.
Kelelahan pada pasien yang
terkena kanker bervariasi dan dapat sangat membahayakan kualitas hidup.
Penyebab sebenarnya dari kelelahan adalah seperti anemia, harus diperiksa dan
dicatat.
14.
Komplikasi yang panjang dari
terapi kanker, seperti infertilitas, penyakit sekunder, efek terhadap
perkembangan fisik dan intelektual, dan kerusakan organ-organ penitng, dapat
memberikan pengaruh negatif terhadap kesehatan dan kualitas hidup untuk
bertahan dari kanker.
15.
Resiko berkembangnya beberapa
kanker mungkin berubah sesuai harapan dengan perubahan gaya hidup, diet, menghindari paparan yang
diketahui bersifat karsinogen dan oleh intervensi yang lain.
Kanker adalah kelompok penyakit dengan lebih dari 100
perbedaan, ditandai dengan pertumbuhan se yang tidak terkontrol, penyebaran
jaringan lokal, dan metastasis yang jauh. Penyakit ini termasuk peringkat kedua
penyebab kematian di Amerika setelah penyakit jantung. Lebih dari 1,3 juta
kasus kanker didiagnosa tiap tahunnya, dan diperkirakan sekitar 570.280 jiwa di
Amerika Serikat mengidap kanker setiap tahunnya. Penilaian timbulnya kanker
yang umum dan kanker ganas dijelaskan dalam gambar 124-1. Keempat kanker yang
lazim adalah kanker prostat, kanker payudara, kanker paru-paru, dan kanker
kolorektal. Kanker yang paling sering menyebabkan kematian di Amerika Serikat
adalah kanker paru-paru, yang diperkirakan sekitar 160.000 kematian tiap tahun.
Kanker ini dibicarakan lebih terperinci pada bab selanjutnya.
Aturan-aturan ahli kesehatan dalam menangani pasien
penyakit kanker dapat berbeda-beda. Pengetahuan yang tepat tentang farmakologi
dan farmakokinetika obat antineoplastik sangat diperlukan untuk mencegah dan
menangani banyak obat yang dapat menginduksi terjadinya toksisitas. Dukungan
penanganan masalah seperti faktor nutrisi, penanganan nyeri, infeksi, nausea
dan vomiting memerlukan aplikasi dari prinsip farmakologi dan klinis. Ketentuan
informasi obat pada ahli kesehatan lain dan pasien, juga keluarga pasien
merupakan aturan penting lainnya. Ahli kesehatan yang berpengalaman memiliki
kemampuan untuk menyelesaikan aturan ini dan memberikan kontribusi yang
berharga pada perawatan kesehatan pasien dalam hal oncology.
Bab ini menjelaskan konsep dasar dari karsinogenesis,
pertumbuhan tumor, dan pengobatan kanker, memberikan informasi umum tentang
farmakologi dan penggunaan klinis senyawa-senyawa antineoplastik, dan
menunjukkan suatu gambaran dukungan penanganan masalah dalam oncology pasien.
ETIOLOGI KANKER
KARSINOGENESIS
Mekanisme
terjadinya kanker tidak dipahami secara lengkap. Kanker atau neoplasma,
diperkirakan berkembang dari suatu sel dimana mekanisme normal untuk
mengendalikan pertunbuhan dan proliferasi mengalami perubahan. Bukti yang
mendukung konsep terjadinya karsinogenesis merupakan proses bertahap yang
diatur secara genetik (Gambar 124-2). Tahap pertama dari proses ini disebut inisiasi, yang memerlukan pemaparan sel
normal oleh senyawa yang bersifat karsinogen. Karsinogen ini menyebabkan
kerusakan genetik yang jika tidak diperbaiki, akan menghasilkan mutasi sel yang
irreversibel. Mutasi sel ini memiliki perubaha respon terhadap lingkungan dan
keuntungan perkembanga yang selektif, memberikan potensi untuk berkembang
menjadi klon populasi dari sel-se neoplastik. Selama tahap kedua, yang dikenal
dengan promosi, karsinogen atau
faktor lain yang merubah lingkungan membantu pertumbuhan populasi sel mutasi
melebihi sel normal. Perbedaan utama antara tahap promosi dan inisiasi adalah
bahwa tahap promosi merupakan proses yang reversibel. Pada kenyataanya, karena
bersifat reversibel, tahap promosi mungkin menjadi target cara-cara
kemopreventif pada waktu yang akan datang, termasuk perubahan gaya hidup dan diet. Pada beberapa point,
meskipun begitu, sel-sel yang bermutasi akan menjadi ganas (konversi atau
transformasi). Tergantung dari jenis kanker, 5-20 tahun mungkin dilalui antara
fase karsinogenik dan perkembangan kanker yang terdeteksi secara klinis. Tahap
akhir pertumbuhan neoplasma, disebut progresi,
memerlukan perubaan genetik lebih lanjut untuk meningkatkan proliferasi sel.
Elemen penting tahap ini termasuk penyebaran tumor ke dalam jaringan lokal dan
perkembangan metastase.
Zat-zat yang
bersifat karsinogen atau inisiator termasuk senyawa kimia, fisika, dan biologi.
Paparan senyawa kima mungkn terjadi akibat pekerjaan dan lingkungan seiring
dega kebiasaan gaya
hidup. Hubungan antara senyawa Anilin dan kanker kandung kemih adaah salah satu
contoh. Benzen diketahui penyebab beberapa leukemia. Beberapa obat dan hormon
yang digunakan untuk tujuan terapetik juga digolongkan sebagai senyawa
karsinogen (Tabel 124-1). Senyawa fisika yang bertindak sebagai karsinogen
termasuk radiasi ionisasi dan sinar UV Jenis radiasi ini menginduksi mutasi
denga membentu radikal bebas yang merusak DNA dan komponen seluler yang lain.
Virus adalah zat biologis yag berhubunga dengan kanker tertentu. Virus Epstein-Barr dipercaya merupakan zat
inisiator pada penyakit African Burrkit’s
lymphoma. Demikian juga infeksi virus Hepatitis B diketahui sebagai
penyebab utama dari kanker sel hati.Dari semua karsinogen yang terlah disebutkan,
begitu pula dengan usia, jenis kelamin, diet, faktor tumbuh, dan iritasi kronik
adalah beberapa faktor yang dinilai mempengaruhi karsinogenesis.
DASAR GENETIK KANKER
Kanker teah
dijelaskan sebagai “ penyakit gen yang berkembang dari kerusakan genetik dengan
bermacam-macam bentuk dan menyebabkan penyimpangan baik dari bentuk, maupun
fungsi biokimia gen.” Pada tahun-tahun sekarang ini, ada suatu kemajuan dalam
pemahaman perubahan genetik yang menyebabkan perkembangan kanker, secara luas,
karena kemajuan teknik riset dan adanya informasi terbaru sebagai bagian dari
proyek genom manusia. Ada
dua kelas besar dari perkembangan gen dalam karsinogenesis : oncogene dan
tumor-suppressor gene. Gambar 124-3 menggambarkan efek oncogene dan
tumor-suppressor gene pada fungsi sel normal. Oncogene berkembang dari gen
normal, disebut protooncogene, dan mungkin memiliki peranan penting pada semua
fase karsinogenesis. Protooncogene terdapat dalam semua sel dan merupakan
regulator penting dari fungsi sel normal, termasuk siklus sel. Perubahan
genetik dari protooncogene melalui mutasi, penyusunan ulang kromosom, atau
pengerasan sel yang mengaktivasi oncogene. Perubahan genetik ini mungkin
disebabkan oleh senyawa karsinogenik seperti : radiasi, kimia, dan virus
(mutasi somatik), atau bakteriofage (mutasi bakteri). Satu kali aktivasi,
oncogene menghasilkan jumlah yang berlebihan dari produk gen normal atau produk
gen abnormal. Hasilnya adalah gangguan regulasi pertumbuhan sel normal dan
proliferasi, yang memberikan keuntungan yang nyata bagi pertumbuhan sel dan
meningkatkan kemungkinan transformasi neoplastik. Sebagai contoh adalah
keluarga jamur dari oncogene. Produk gen normal dari aktivitas jamur sebagai
sinyal proliferasi sel. Sebagai oncogene, produk gen terdapat secara berlebihan
atau menigkat, sebagai hasil sdari proliferasi sel yang berlebihan. Tabel 124-2
memberikan contoh oncogene lain dan klasifikasinya berdasarkan mekanisme.
Sebaliknya,
tumor-suppressor gene mengatur dan menghambat pertumbuhan sel abnormal dan
proliferasi sel yang tidak tepat. Hilangnya gen atau mutasi yang dihasilkan
karena pertumbuhan sel melebihi normal yang tidak dapat dikendalikan (lihat
gambar 124-3). Dua contoh yang umum dari tumor-suppressor gene yaitu gen
retinoblastoma dan gen p53. Mutasi p53 adalah salah satu perubahan genetik yang
paling sering berkaitan dengan kanker, dan diperkirakan terjadi pada
pertengahan penyakit. Produk gen normal dari p53 bertanggung jawab pada
regulasi negatif dari siklus sel, membiarkan siklus terhenti untuk perbaikan,
koreksi, dan respon terhadap sinyal eksternal lain. Inaktivasi p53
menghilangkan hal tersebut, menyebabkan mutasi terjadi. Mutasi p53 telah
dihubungkan pada berbagai macam penyakit, termasuk tumor otak (astrocytoma),
kanker payudara, kanker kolon, kanker paru-paru, kanker serviks, dan kanker
anus, juga osteosarkoma. Fungsi penting yang lain dari p53 yaitu memodulasi
efek obat sitotoksik. Kehilangan p53 berhubungan denga resistensi obat
antineoplastik.
Kelompok gen lain
yang penting dalam karsinogenesis yaitu, DNA repair gene. Fungsi normal dari
gen ini adalah memperbaiki DNA yang rusak akibat faktor lingkungan, atau
kesalahan pada DNA yang terjadi selama proses replikasi. Jika tidak dikoreksi,
kekeliruan ini dapat menghasilkan mutasi yang mengaktivasi oncogene atau
inaktivasi tumor-suppressor gene. Seperti kebanyakan mutasi yang terjadi pada
genom, resiko transformasi penyakit meningkat. DNA repair gene dikelompokkan
sebagai tumor-suppressor gene, karena kehilangan fungsi gen ini menyebabkan
peningkatan resiko karsinogenesis. Defisiensi DNA repir gene ditemukan dalam
kanker kolon turunan (hereditary nonpolyposis colon cancer) dan sindrom kanker
payudara.
Oncogene dan tumor
suppressor gene memberikan rangsangan dan hambatan sinyal yang akhirnya mengatur
siklus sel. Sinyal ini berkumpul pada sistem molekular di dalam nukleus yang
dikenal sebagai cell cycle clock (Lihat gambar 124-3). Fungsi dari cell cycle
clock pada jaringan normal adalah menggabungkan masukan sinyal dan menentukan
apakah siklus sel harus diproses. Sel ini tersusun dari rangkaian interaksi
protein, yang paling penting adalah cyclin dan cyclindependent kinase (CDKs).
Cyclin (terutama cyclin D1) dan CDKs meningkatkan jumlah pemasukan sinyal ke
dalam siklus sel dan terdapat berlebihan pada beberapa kanker, termasuk kanker
payudara. CDKs inhibitor telah diidentifikasi sebagai negatif regulator yang
penting pada siklus sel.
Ketika mekanisme
regulasi normal dari pertumbuhan sel gagal, back up defense system mungkin
diaktivasi. Pertahanan-pertahanan sekunder termasuk apoptosis (kematian sel
yang telah diprogram atau bunuh diri)
dan cellular senescence (penuaan). Apoptosis adalah mekanisme normal dari
kematian sel yang diperlukan untuk homeostasis jaringan. Proses ini diregulasi
oleh oncogene dan tumor-suppressor gene dan juga mekanisme kematian sel setelah
terpapar senyawa-senyawa sitotoksik. Jumlah yang berlebihan dari oncogene
bertanggung jawag terhadap apoptosis mungkin menyebabkan kematian sel, yang
berpotensi meningkatkan keparahan penyakit. bcl-2 oncogene adalah salah satu
contoh. Abnormalitas kromosom yang paling sering ditemukan pada penyakit
lymphoma adalah translokasi t ( 14:18 ). Bcl-2 protooncogene secara normal
terdapat pada kromosom 18. Translokasi dari protooncogene ke kromosom 14 yang
dekat dengan rantai besar gen immunoglobulin menyebabkan kelebihan bcl-2,
dimana menurunkan apoptosis dan memberikan keuntungan sel untuk bertahan hidup.
Studi menunjukkan bahwa p53 juga merupakan regulator apoptosis. Kehilangan p53
merusak jalur normal apoptosis, memberikan keuntungan sel bertahan hidup. Bukti
baru juga mengungkapkan aturan yang penting pada apoptosis sebagai mekanisme
dari resistensi bawaan terhadap kemoterapi.
Cellular senescence
adalah mekanisme pertahanan penting lainnya. Studi laboratorium menunjukkan
bahwa sekali populasi melakukan penggandaan sejumlah sel, pertumbuhan berhenti dan
sel mati. Hal ini dikenal sebagai cellular senescence, suatu proses yang
diregulasi oleh telomer. Telomer adalah segmen DNA atau bagian yang terletak
pada ujung kromosom. Telomer bertanggung jawab melindungi ujung DNA dari
kerusakan. Dengan replikasi masing-masing, rantai sel telomer diperpendek.
Setelah telomer diperpendek menjadi rantai yang lebih pendek, cellular
senescence dipercepat. Dalam hal ini, telomer menghitung dan membatasi jumlah
penggandaan sel. Dalam sel-sel kanker fungsi dari telomer dihambat oleh
banyaknya enzim yang dikenal dengan telomerase. Telomerase menggantikan tempat
telomer yang hilang pada saat pembelahan sel, dengan demikian menghindari cellular
senescence dan jumlah penggandaan sel yang tidak terbatas. Telomerase merupakan
target bagi pengembangan obat antineoplastik.
Sebagai informasi
yang berkenaan dengan aturan dari akumulasi oncogene dan tumor suppressor gene,
ini menjadi bukti bahwa mutasi tunggal kemungkinan tidak menyebabkan kanker.
Ilmuwan menyatakan bahwa kombinasi mutasi diperlukan untuk karsinogenesis dan
bahwa tiap-tiap mutasi diturunkan oleh sel-sel generasi selanjutnya (Gambar
124-4). Dengan demikian, beberapa mutasi genetik yang terdeteksi mungkin
terdapat dalam tumor yang telah diperiksa. Mutasi dini ditemukan di dalam lesi
pramalignan dan dalam tumor, Sebaliknya mutasi lebih lanjut hanya ditemukan
pada tumor yang diperiksa. Teori rangkaian mutasi genetik ini yang dihasilkan
dalam kanker telah ditunjukkan pada kanker kolon dan tumor otak. Pada kanker
kolon, awal mula mutasi genetik dipercaya terjadi karena hilangnya adenomatous
polyposis coli gene, dimana menghasilkan susunan polip kecil yang tidak
berbahaya. Mutasi oncogenik dari ras gene seringkali ke langkah berikutnya,
menyebabkan pembesaran polip. Kehilangan fungsi enzim yang memperbaiki
kesalahan DNA mungkin terjadi pada banyak hal dalam tahap progresi dari
transformasi malignant. Hilangnya gen p53 dan gen yang lain dipercaya menjadi
gen yang dihapus pada kanker kolorektal,transformasi yang lengkap menjadi lesi
yang berbahaya. Kelihangan p53 diperkirakan menjadi keadaan yang terlambat
dalam perkembangan dan progresi penyakit.
Identifikasi gen
dan protein lain yang menyebabkan karsinogenesis merupakan beberapa implikasi
klinis yang penting. Pada masa yang akan datang, mereka mungkin digunakan dalam
pemeriksaan kanker untuk mengidentifikasi individu yang beresiko tinggi
menderita kanker, dan pengobatan kanker untuk membuat senyawa antikanker dan
gen terapi yang baru. Normalitas genetik yang spesifik secara umum berhubungan
dengan beberapa tipe kanker yang memberikan bantuan terhadap normalitas
tersebut dalam diagnosa kanker. Jika ada gen ini (misalnya gene expression
profile), dapat dipercaya untuk memprediksi studi klinis kanker atau respon
terapi kanker tertentu, kemudian analisis genetik mungkin juga menjadi
prognosis yang penting dan alat untuk menetapkan pengobatan.
PRINSIP PERKEMBANGAN TUMOR
Studi perkembangan
tumor menjadikan landasan bagi banyak prinsip dasar dari kemoterapi kanker
modern. Perkembangan pada kebanyakan tumor digambarkan oleh kurva pertumbuhan
tumor Gompertzian (Gambar 124-5). Gompertz adalah seorang penaksir asuransi
dari Jerman yang menggambarkan hubungan antara usia dengan kematian. Model
matematika ini juga memperkirakan proliferasi sel tumor. Pada tahap awal,
pertumbuhan tumor adalah eksponensial, yang berarti bahwa tumor memerlukan
waktu yang konstan untuk menggandakan diri menjadi 2 kali lipat. Selama masa
awal ini sebagian besar sel tumor membelah secara aktif. Populasi sel ini
disebut fraksi tumbuh. Waktu pembelahan, atau waktu yang diperlukan tumor untuk
menggandakan jumlahnya sangat singkat. Karena kebanyakan obat-obat antikanker
memiliki efek yang besar terhadap pembelahan sel yang cepat, tumor sangat
sensitif terhadap efek dari kemoterapi ketika tumor tersebut masih kecil dan
fraksi tumbuh masih tinggi. Meskipun begitu, tumor yang telah tumbuh, waktu
pembelahan diri lambat. Fraksi tumbuh menurun, kemungkinan karena perkembangan
tumor dipengaruhi oleh darah dan suplai makanan atau ketidakmampuan darah dan
nutrisi berdifusi melalui massa
tumor. Ada
perbedaan yang besar dalam mengukur waktu pembelahan pada kanker yang berbeda.
Waktu pembelahan diri dari kebanyakan tumor padat sekitar 2-3 bulan. Meskipun
begitu, beberapa tumor memiliki waktu pembelahan hanya beberapa hari (misalnya
lymphoma ganas) dan lainnya malah memiliki waktu pembelahan yang lebih lama
(misalnya beberapa tumor kelenjar saliva).
Gambar 124-5 juga
menunjukkan dampak dari tumor yang menyusahkan. Diperlukan sekitar 109
sel kanker ( berat 1 gram, diameter 1 cm) dari tumor agar dapat dideteksi
secara klinis dengan palpation dan radiografi. Tumor seperti itu telah mengalami
30 kali pembelahan dari jumlah sel. Tumor tersebut hanya memerlukan tambahan 10
kali pembelahan dari berat 1 gram untuk mencapai berat 1 kg. Tumor yang
memiliki 1012 sel kanker (berat 1 kg) dianggap mematikan. Dengan
demikian, kebanyakan tumor tidak terdeteksi secara klinis pada pertengahan masa
hidupnya. Tumor yang menyusahkan juga berdampak pada respon kemoterapi.
Hipotesis pembunuhan sel menyatakan bahwa persentase tertentu dari sel kanker
(bukan jumlah secara keseluruhan0 akan mati dengan pemberian masing-masing
kemoterapi. Sebagai contoh, jika tumor mengandung 1000 sel kanker dan regimen
kemoterapi membunuh 90% dari sel, maka 10% atau 100 sel kanker masih tersisa.
Pemberian kemoterapi yang kedua membunuh sekitar 90% sel yang tersisa, dan
kembali menyisakan 10% atau 10 sel kanker. Berdasarkan hipotesa ini tumor tidak
akan pernah mencapai angka nol. Tumor yang mengandung kurang dari 104
sel kanker dipercaya dapat dieliminasi oleh faktor tubuh inang, termasuk
mekanisme immunologi, dan faktor ini harus ditempatkan untuk kemungkinan
penyembuhan. Keterbatasan teori ini adalah bahwa teori ini mengasumsikan semua
kanker memiliki respon yang sama dan bahwa resistensi obat, serta metastasis
tidak terjadi.
INVASI DAN METASTASIS
Metastasis adalah sel-sel neoplasma
yang menyebar dari tempat tumor primer ke daerah yang lebih luas. Meskipun ada
kemajuan teknik diagnosa dan pemeriksaan terhadap kanker, banyak pasien
memiliki penyakit metastasis yang terdeteksi pada saat diagnosa. Sekali penyebaran metastasis dapat dibuktikan
secara klinis, kanker jarang dapat disembuhkan. Diagnosa terbaru pasien kanker
mungkin juga memiliki mikrometastasis kanker. Meskipun tidak terdeteksi secara
klinis, kelompok kecil dari sel penyakit ini pasti ada, karena banyak pasien
kemudian sakit kembali pada daerah lain meskipun tumor primer telah diangkat.
Beberapa pasien dengan penyakit mikrometastasis mungkin dapat disembuhkan
dengan kemoterapi sistemik.
Dua jalur utama
metastasis adalah melalui saluran darah dan limfe. Yang lain, cara yang lebih
jarang pada penyebaran penyakit adalah diseminasi melalui ciran serebrospinal
dan penyebaran transabdominal di dalam rongga perut. Tumor secara konstan
melepaskan sel-sel neoplasma ke dalam sirkulasi sistemik atau di sekitar limfe.
Proses ini mungkin dimulai pada awal pertumbuhan tumor dan sering meingkat
bersamaan dengan waktu. Waktu terjadinya metastasis sangat tergantung pada
biologis tumor. Kanker payudara, sebagai contoh, melakukan metastasis pada
waktu yang sangat cepat. Tidak semua pelepasan sel kanker atau pembenihan
menghasilkan lesi metastatik. Sel ini pertama sekali harus menemukan habitat
yang cocok atau lingkungan yang sesuai untuk pertumbuhan. Proses ini
digambarkan dalam berbagai pola metastase yang merupakan karakteristik dari tiap
jenis kanker. Suatu contoh adalah kanker prostat, dimana metastase biasa
terjadi pada tulang, tapi jarang ke otak.
Proses invasi dan
metastasis meliputi langkah-langkah yang esensial (Gambar 124-6). Setelah
transformasi neoplasma, sel penyakit dan sekret dari jaringan di sekitarnya
yang mendorong pembentukan pembuluh darah baru untuk memberikan oksigen dan
nutrisi. Proses ini dikenal sebagai angiogenesis atau neovascularization.
Sel-sel tumor kemudian harus terepas dari massa
primer dan menyerbu pembuluh darah dan limfe di sekitarnya. Sel-sel tumor atau
sel-agregat terlepas dan emboli menuju pembuluh tersebut, tetapi kebanyakan
tidak bisa bertahan pada sirkulasi. Sel-sel yang menyebar kemudian harus melekt
pada endotelium pembuluh darah. Sel-sel mungkin berkembang biak di dalam lumen
pembuluh, tetapi kebanyakan menembus ke dalam jaringan di sekitarnya.
Mikrolingkungan lokal mungkin memberikan faktor tumbuh yang dapat bertindak
sebagai penyaring energi untuk berkembang biak dari metastase. Pada setiap langkah,
sel metastase potensial harus bertarung dengan sistem kekebalan inang.
Terakhir, metastase harus kembali memulai angiogenesis untuk memastikan
perkmbangan dan proliferasi. Karena angiogenesis telah dikenal sebagai elemen
penting dalam pertumbuhan tumor primer sama seperti metastase, ini menjadi
target pengembangan obt-obat antikanker yang baru.
PATOLOGI KANKER
KARAKTERISTIK TUMOR
Tumor mungkin jinak
atau ganas. Tumor jinak adalah pertumbuhan nonkanker yang biasanya kecil,
bersifat lokal dan lambat. Sel-sel dari tumor jinak mirip dengan sel-sel darimana
mereka berkembang. Massa
ini jarang bermetastasis, dan satu kali pemusnahan, tumor tersebut jarang
sekali kambuh. Sebaliknya, tumor ganas menyerbu dan menghancurkan jaringan di
sekelilingnya. Sel-sel dari tumor ganas secara genetik tidak stabil, dan
hilangnya bentuk sel normal menghasilkan sel-sel yang tidak sama dengan
jaringannya atau asal mula sel tersebut. Sel ini kehilangan kemampuan untuk
melakukan fungsinya yang biasa. Kehilangan struktur dan fungsi ini
didefinisikan sebagai anaplasia. Kebalikan dari tumor jinak, tumor ganas
cenderung bermetastasis dan sebagai akibatnya kekambuhan umum terjadi setelah
pengangkatan atau pemusnahan tumor primer.
ASAL MULA TUMOR
Tumor mungkin
timbul pada salah satu dari empat jenis jaringan dasar : jaringan epitel,
jaringan penyambung (misalnya pada otot, tulang dan kartilago), jaringan
limfoid dan jaringan saraf. Mekipun beberapa sel ganas tidak sama dengan
sel-sel induknya, sel yang terlibat biasanya cukup mengganggu sifat induk
mereka untuk mengidentifikasi asal sel tersebut. Tumor jinak dinamakan dengan
menambahkan akhiran –oma untuk nama dari jenis sel. Karena itu, adenoma
merupakan pertumbuhan jinak yang berasal dari kelenjar atau pertumbuhan yang menunjukkan
pola susunan kelenjar. Tabel 124-3 menuliskan tatanama tumor yang umum
berdasarkan jenis jaringan
Beberapa kanker
terbentuk lebih dahulu dengan perubahan sel yang abnormal, tetapi tidak ganas.
Koreksi dari perubahan dini seharusnya dapat mencegah terjadinya kanker. Lesi
prakanker mungkin digambarkan terdiri dari sel hiperplastik atau sel
displastik. Hiperplasia adalah suatu peningkatan jumlah sel-sel di dalam
jaringan atau organ tertentu, dimana menghasilkan peningkatan ukuran dari
organ. Hal itu seharusnya tidak membingungkan dengan hipertropi, yang mana
meningkatkan ukuran masing-masing sel. Hiperplasia terjadi dalam respon
terhadap stimulus dan kembali ketika rangsangan tersebut dipindahkan. Displasia
didefinisikan sebagai perubahan abnormal pada ukuran, bentuk, dan organisasi
sel-sel atau jaringan. Hiperplasia dan displasia mungkin muncul lebih dahulu
dari kanker, yaitu beberapa bulan atau tahun.
Sel-sel ganas
dibagi ke dalam sumber epitelium atau tipe jaringan lain. Karsinoma adalah pertumbuhan
ganas yang timbul dari sel-sel epitelium. Pertumbuhan ganas dari otot ata
jaringan penyambung disebut sarkoma. Untuk itu adenokarsinoma adalah tumor
ganas yang muncul dari jaringan glandular. Istilah lain yang sering digunakan
dalam deskripsi dari penyakit ganas adalah carcinoma in situ. Dalam hal ini,
kanker terbatas pada asal sel epiteium, yang belum menyerang membran dasar. Carcinoma in situ adalah suatu tingkat
prainvasi dari penyakit, dan kebanyakan tumor berkembang melebihi tahap ini
pada saat diagnosa. Sama seperti semua sistem klasifikasi, ada pengecualian
terhadap aturan ini. Penyakit yang berasal dari peredaran darah, seperti
leukemia dam limfoma, digolongkan secara terpisah. Leukemia dan limfoma
dibicarakan pada bab selanjutnya.
DIAGNOSIS DAN STADIUM
PEMERIKSAAN
Karena kanker
adalah penyakit yang paling dapat disembuhkan melalui pembedahan atau radiasi
sebelum bermetastasis, deteksi lebih dini dan pengobatan memiliki keuntungan
yang benar-benar nyata. Sebagai tambahan, tumor yang kecil lebih responsif
terhadap kemoterapi, seperti yang pernah dibicarakan sebelumnya. Diagnosa lebih
dini sangat sulit untuk beberapa kanker sebab kanker tersebut tidak memberikan
tanda-tanda klinis atau gejala-gejala sampai mereka menjadi besar atau
bermetastasis. Program pemeriksaan kanker disusun untuk mendeteksi sel-sel
kanker dalam manusia yang belum berkembang gejala-gejalanya. Kekurang-efektifan
dari metode pemeriksaan beberapa kanker dan sulitnya masuk ke beberapa tempat
anatomi menyebabkan proses yang menyulitkan. Edukasi kepada masyarakat tentang
tanda-tanda penyakit lebih dini sangatlah penting untuk memudahkan deteksi
lebih awal. Bagi beberapa kanker, prosedur pemeriksaan yang efektif telah
dibuat. Uji noda Papanicolaou (Pap), sebagai contoh, merupakan alat yang
efektif untuk mendeteksi kanker serviks pada tingkat yang lebih awal.
Pemeriksaan sendiri terhadap payudara pada wanita dan testikel pada pria
mungkin bisa mendiagnosa lebih dini kanker pada organ tersebut. The American
Cancer Society telah menyebutkan garis-garis besar untuk uji pemeriksaan rutin.
DIAGNOSIS
Adanya tanda-tanda
dan gejala-gejala kanker berbeda-beda secara luas dan tergantung pada jenis
kanker. Ditunjukkan pada orang dewasa mungkin termasuk tujuh tanda-tanda klinis
kanker manapun (Tabel 124-5), seperti nyeri atau hilangnya nafsu makan.
Tanda-tanda klinis kanker pada anak-anak berbeda, dan gambaran jenis kanker
lebih sering pada populasi pasien (Tabel 124-6). Meskipun dengan peningkatan
kesadaran masyarakat, rasa takut terhadap diagnosa kanker dapat menghalangi
proses diagnosa. Diagnosa yang pasti terhadap kanker mengandalkan usaha
memperoleh sampel jaringan atau sel-sel yang diduga berbahaya dan penilaian
patologi pada sampel tersebut. Sampel ini dapat diperoleh dengan beberapa metode,
termasuk biopsi, pengelupasan sitologi atau penggunaan jarum yang halus.
Diagnosa jaringan sangat diperlukan, karena banyak tumor jinak dapat menjadi kanker.
Pengobatan tertentu jangan dimulai tanpa diagnosa patologi.
STADIUM
Sebagai tambahan ada diagnosa
jaringan, tumor harus ditetapkan stadiumnya untuk menentukan tingkat penyakit
sebelum memulai pengobatan apapun. Proses ini diatur oleh pengetahuan biologi
dari tumor dan dengan tanda-tanda dan gejala-gejala yang diperoleh dari
pemeriksaan historis dan fisik. Stadium memberikan informasi pada ramalan dan
seleksi pengobatan. Setelah pengobatan dilaksanakan, penentuan stadium selalu
diulang untuk mengevaluasi keefektivan pengobatan. Kriteria stadium yang
seragam adalah sengat penting dalam riset klinis yang dimaksudkan untuk
evaluasi rgimen pengobatan kanker. Penentuan stadium merupakan sesuatu yang
berharga dalam mempelajari lebih jauh tentang biologi tumor dari jenis yang
berbeda. Penentuan stadium meliputi sinar x, computed tomography scans, magnetic
resonance imaging, ultrasounds, bone-marrow biopsy, bone scans, lumbar
puncture, dan sejumlah tes laboratorium , termasuk penandaan tumor yang tepat.
Beberapa kanker menghasilkan antigen atau zat lain yang merupakan ciri khas kanker
tersebut. Ini juga disebut penandaan tumor yang tidak spesifik dan mungkin
terus meningkat pada banyak jenis kanker yang berbeda, atau pada pasien dengan
penyakit yang tidak ganas. Sebagai hasilnya, penandaan tumor secara umum lebih
berguna untuk mengawasi respon dan mendeteksi kambuhnya panyakit daripada
sebagai alat diagnosa. Sebagai contoh adalah pengukuran human chorionoc
gonadotropin dan alpha fetoprotein pada pasien dengan kanker testikular, atau
prostate-specific antigen dalam kanker prostat.
Sistem penentuan
stadium yang paling sering digunakan untuk tumor padat adalah klasifikasi TNM,
dimana T = tumor, N = Node, dan M= metastase, batas numerik yang disusun untuk
setiap huruf menunjukkan ukuran atau keparahan penyakit. Penyusunan tingkat
tumor menjelaskan ukuran dari massa
primer dan range dari T1-T4. Carcinoma
in situ dituliskan Tis. Node adalah menggambarkan tingkat
keparahan dan kualitas dari node tersebut (N0-N3).
Metastase secara luas adalah jumlah yang bergantung pada ada atau tidak (M0
atau M1). Untuk menyederhanakan proses penentuan stadium,
kebanyakan kanker dikelompokkan berdasarkan tingkat keparahan penyakit dengan
sistem numerik meliputi stadium I-IV. Stadium I biasanya menunjukkkan tumor
lokal, stadium II dan III menunjukkan lokal dan perluasan derah penyakit, dan
stadium IV menunjukkan metastasis yang telah menyebar. Rating yang disusun TNM
menerjemahkan ke dalam klasifikasi stadium yang khusus. Sebagai contoh, T3N1M0
menggambarkan massa
primer yang sedang sampai besar, meliputi daerah limfa dan tidak terjadi
penyebaran metastase, dan pada kebanyakan kanker merupakan stadium III.
Kriteria untuk menggolongkan besarnya penyakit merupakan hal yang spesifik
untuk masing-masing jenis kanker yang berbeda. Bagi beberapa tumor, pilihan
sistem alfabet (stadium A, B, C dan D) digunakan dalam praktek klinik. Tabel
124-7 memberikan suatu contoh dari sistem penentuan stadium untuk kanker
kolorektal.
PENGOBATAN : Cara-cara
Pengobatan Kanker
Empat cara yang utama digunakan dalam pendekatan
pengobatan kanker : pembedahan, radiasi, kemoterapi dan terapi biologi.
Pembedahan adalah cara yang paling lama, dimana memainkan peranan besar dalam
diagnosa dan pengobatan kanker. Pembedahan merupakan pilihan terakhir untuk
kebanyakan tumor padat yang didiagnosa pada stadium awal. Terapi radiasi adalah
yang pertama digunakan untuk pengobatan kanker pada akhir tahun1800-an, dan merupakan
cara yang utama dalam manajemen kanker, meskipun sangat efektif untuk mengobati
berbagai jenis kanker, pembedahan dan radiasi merupakan pengobatan secara
lokal. Cara ini sepertinya menghasilkan kesembuhan pasien dengan penyakit
lokal. Tapi karena kebanyakan pasien kanker memiliki penyakit metastatik saat
diagnosa, terapi lokal sering gagal untuk mengeliminasi kanker secara lengkap.
Sebagai tambahan, penyakit sistemik seperti leukemia tidak dapat diobati secara
lokal. Kemoterapi (termasuk terapi hormon) mencapai sirkulasi sistemik dan
secara teoritis dapat mengobati tumor primer dan setiap penyakit metastase.
Terapi biologi sekarang ini dipertimbangkan dalam pengertian yang lebih luas
dari terapi langsung secara biologis. Immunoterapi, bentuk terapi biologis dini
yang penting, biasanya meliputi stimulasi sistem kekebalan tubuh pasien untuk
melawan kanker. Senyawa-senyawa yang digunakan dalam immuno terapi biasanya
secara alami adalah sitokin, yang diproduksi dengan teknologi rekombinan DNA.
Contoh-contoh senyawa yang digunakan dalam immunoterapi termasuk interferon
(IFNr) dan interleukin (ILs). Terapi langsung secara biologis termasuk antibodi
monoklonal, terapi lain yang menjadi target adalah tyrosine kinase inhibitor
atau proteosome inhibitor dan vaksin tumor.
Banyak kanker kelihatannya dieliminasi dengan pembedahan
atau radiasi. Meskipun begitu, insiden yang tinggi dari kambuhnya penyakit
termasuk bahwa tumor primer memulai metastasis sebelum diangkat. Metastasis
dini terlalu kecil untuk terdeteksi dengan uji diagnosa yang sesuai saat ini,
dan dikenal sebagai mikrometastase. Terapi tambahan diartikan sebagai senyawa
sistemik yang digunakan untuk membasmi mikrometastase setelah penggunaan
pengobatan secara lokal seperti pembedahan atau radiasi ataupun keduanya.
Tujuan dari terapi sistemik diberikan dalam hal ini adalah untuk mengurangi
tingkat kambuhnya penyakt dan memperpanjang masa hidup. Jadi, terapi tambahan
diberikan pada pasien yang berpotensi sembuh dari penyakit yang tidak
terdeteksi secara klinis setelah pembedahan atau radiasi. Karena terapi
tambahan diberikan pada waktu kanker tidak terdeteksi, efektivitasnya tidak
dapat diukur dengan menilai respon, tapi dievaluasi dengan tingkat kambuhnya
penyakit dan ketahanan hidup. Nilai dari terapi tambahan sangat baik diberikan
pada kanker kolorektal dan kanker payudara. Kemoterapi mungkin juga diberikan
dalam tambahan yang baru atau sebelum pembedahan. Tujuan ini adalah untuk
membuat cara-cara pengobatan lainnya lebih efektif dengan mengurangi gejala
tumor dan untuk membasmi mikrometastase. Sebagai contoh, pada kanker kepala dan
leher, kemoterapi tambahan digunakan dalam percobaan untuk mengecilkan tumor
dan membuatnya lebih memudahkan operasi selanjutnya, dan kemungkinan
menyelamatkan organ-organ penting, seperti larynx.
Manajemen dari kebanyakan jenis kanker meliputi
penggunaan kombinasi terapi. Kanker payudara stadium awal adalah satu contoh
yang baik dari penggunaan kombinasi pengobatan.Tumor primer diangkat selama
operasi, dan terapi radiasi diberikan untuk menyisakan payudara (setelah
lumpectomy) atau pada axila (jika terdapat penandaan limfe). Kemoterapi
tambahan atau terapi hormon kemudian diberikan untuk membasmi mikrometastase.
Tidak ada komentar:
Posting Komentar